Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 13/01/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-060779)
Gavées deux fois par jour pendant les vingt et un jours de leur gestation avec des antiépileptiques de troisième génération, des souris gestantes passent aussi des échographies destinées à mesurer la viabilité de leurs fœtus. 1 376 souris vont être utilisées au total, toutes tuées à l’issue, 1 176 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré et 200 un niveau léger. Une partie des animaux reçoit un implant crânien d’électroencéphalographie sous anesthésie générale, suivi de séances d’enregistrement de six à huit heures, et les deux générations issues des mères traitées passent des tests comportementaux deux heures par jour pendant deux semaines. Ces tests ne sont pas nommés, seulement rattachés à « la tendance naturelle des rongeurs à explorer un nouvel environnement », et les effets attendus sur les animaux tiennent en trois lignes : inconfort et douleur liés à l’implant, stress de l’isolement social, stress de la contention et du gavage.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’administration de médicaments anticonvulsivants (ASM) pendant la grossesse représente un problème clinique majeur. Pour stopper les crises épileptiques, ces molécules sont disponibles avec des contre-indications variables. Notamment il existe des lacunes critiques sur les effets lors du développement des fœtus ou sur des trajectoires adverses neurologiques. Il existe des preuves que les anciens ASM, sont associés à des risques accrus de malformations fœtales. Dans le paysage des ASM disponibles, le choix des molécules à tester est crucial. Globalement, des études précliniques sur les risques neurodéveloppementaux de l’exposition pendant la grossesse existent pour les ASM de 1ère et 2ème génération, mais sont rares pour les ASM, les plus récents, de 3ème génération. C’est pourquoi nous examinerons les risques potentiels d’effets neurodéveloppementaux des ASM de 3e génération. Ces nouveaux ASM, aux mécanismes d’action diversifiés, pourraient élargir le choix thérapeutique afin d’améliorer la prise en charge des crises d’épilepsie pendant la grossesse.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Nous générerons des connaissances sur l’impact prénatal des ASM sélectionnées, en utilisant l’échographie 3D pour mesurer la viabilité et les changements anatomiques macroscopiques des fœtus et des placentas. Chez l’adulte, nous fournirons des données sur la présence de trouble de mémoire et d’anxiété en fonction de l’exposition prénatale d’ASM. L’ensemble de ses données fourniront des informations nouvelles sur des éventuels risques associés aux ASM de 3ème génération.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les femelles gestantes vont recevoir 2 fois par jour les médicaments anticonvulsivants par gavage (30 secondes par souris) pendant toutes la durée de la gestation (21 jours). Elles vont passer une échographie (20 min par souris), qui est un acte non invasif pour suivre l’évolution de la grossesse et déterminer la viabilité des foetus. Ensuite les souriceaux issus de ces mères ne seront plus exposés aux médicaments anticonvulsivants. Les tests comportementaux, qui seront utilisés sur les deux générations, sont basés sur la tendance naturelle des rongeurs à explorer un nouvel environnement et se feront sur deux semaines à raison de 2 heures par jour. Les animaux seront soumis à une anesthésie générale pour l’implantation du système d’électroencéphalographie (30 min). Enregistrements électroencéphalographiques, entre 6 et 8 heures pour chaque séance.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Inconfort et douleur dû à la pose d’un implant crânien. Stress due à l’isolement social temporaire. Stress causés par la contention et le gavage.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de la procédure car il est nécessaire de récupérer les organes pour analyses.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Cette recherche nécessite un modèle murin car nous avons besoin d’étudier l’impact des médicaments antiépileptiques sur le placenta, le développement des fœtus, et la possibilité de trouble neuronal après exposition prénatal aux médicaments antiépileptiques.
2. Réduction
Nous avons minimisé le nombre d’animaux nécessaires dans chacune des procédures tout en nous assurant d’en avoir suffisamment pour faire l’analyse statistique de nos expériences. Dans toutes les procédures, nous utiliserons des femelles et des mâles issus des mêmes portées.
3. Raffinement
Tous les animaux seront surveillés tout au long de la procédure. Pour minimiser le stress des animaux, des dispositifs d’enrichissement (du coton, une buchette en bois et une maison igloo) sera disponible dans chaque cage.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Cette recherche nécessite l’utilisation de la souris car c’est un mammifère adéquat pour étudier les impacts pré et postnatal des médicaments. La souris est très utilisée dans les études précliniques pour le développement des médicaments antiépileptiques. Nous allons étudier l’impact des ASM à différents temps de développement allant du stade foetus au stade adulte. Certains ASM sont connus pour provoquer des malformations foetale. Certains ASM sont connus pour provoquer des malformations fœtales. Nous avons donc besoin de vérifier l’éventuelle présence de malformations fœtales après exposition des femelles gestantes aux ASM sélectionnés pour cette étude. Nous allons suivre les animaux exposés jusqu’au stade adulte pour étudier les éventuelles modifications cellulaires dans les générations F1 et F2.