Carnivores

Maintenus en vie d'un test à l'autre pendant cinq ans, puis réaffectés à un autre projet ou proposés à l'adoption, 50 chiens beagles et 50 chats européens, soit 100 chiens et chats, vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chacun enchaîne jusqu'à dix tests d'efficacité successifs d'antiparasitaires, avec pour chaque test jusqu'à quinze prélèvements sanguins et jusqu'à quinze anesthésies de deux heures, chacune précédée de deux injections intramusculaires. Sous anesthésie, ils sont infestés pendant une heure trente par des puces, des tiques, des moustiques ou des phlébotomes. Le porteur signale un risque d'insuffisance hépatique lié à la répétition des anesthésies, et rappelle que ces tests sur l'espèce cible sont obligatoires pour obtenir une autorisation de mise sur le marché.

Objectifs

Les parasites externes des carnivores domestiques (insectes ou acariens : phlébotomes, moustiques, puces, tiques) peuvent causer diverses nuisances directes aux animaux (prurit, douleur, allergies…) et transmettre des maladies qui sont, pour certaines, des zoonoses. La leishmaniose par exemple, transmise par la piqûre des phlébotomes, est une des maladies vectorielles les plus importantes en Europe chez le chien. Présente dans 80 pays du monde et en extension, cette maladie transmissible à l'homme peut provoquer chez le chien des signes cutanés et viscéraux, qui sans traitement conduisent à la mort de l’animal. Tout chien infecté le reste à vie et représente une source de parasites pour l’homme. Le développement d'antiparasitaires externes ayant pour but de protéger les animaux contre ces parasites est donc un enjeu de santé animale et humaine. Pour évaluer un nouveau produit ou pour obtenir une autorisation de mise sur le marché d'un nouveau médicament vétérinaire, différentes études dont la détermination de l'efficacité chez l'espèce cible sont obligatoires. L’objectif de ce projet est la réalisation de ces tests d’efficacité pour différents antiparasitaires externes contre différents vecteurs, sous différentes formes galéniques, pour chiens ou chats.

Bénéfices attendus

Les bénéfices attendus de ce projet sont, à court-moyen terme, la mise sur le marché de médicaments antiparasitaires vétérinaires dont l’efficacité a été prouvée afin de prévenir les nuisances des infestations par des parasites externes et le risque de transmission de maladies vectorielles potentielles chez les animaux de compagnie. A plus long terme, les produits développés et testés au sein de l’établissement utilisateur ont pour objectifs de prévenir la transmission des maladies vectorielles à l’animale et pour certains à l’homme. Une meilleure compréhension des mécanismes de transmission des agents infectieux vectorisés et de la résistance aux insecticides permettra respectivement de proposer des méthodes de lutte adaptées pour la prévention des maladies et contourner la résistance

Procédures

Les animaux vont participer à plusieurs études successives pour étudier l’efficacité de différents produits antiparasitaires vétérinaires Chaque test a une durée de 2 semaines à 12 mois et entre chacun, une période de récupération de 2 mois minimum est respectée. Au maximum, sur 5 ans, chaque animal participera à 10 tests d’efficacité successifs. Les animaux reçoivent à chaque test un traitement antiparasitaire, par voie orale (comprimé, souvent appétant donc mélangé aux croquettes, ou solution), cutanée (pipette ou collier) ou injectable. L’administration de ce traitement dure environ 3 minutes. Pour les infestations parasitaires indirectes sur sang, des prélèvements sanguins de 10 mL maximum seront également pratiqués sur les animaux vigile. Un prélèvement dure environ 2 minutes. Chaque animal aura au maximum 15 prélèvements par test, espacés d’une semaine minimum. Pour les infestations parasitaires directe sur animal, les animaux sont anesthésiés à une fréquence variant d’une fois/semaine à une fois/mois, selon les produits à tester. Au maximum, pour chaque produit, l’animal pourra être anesthésié 15 fois. Pour chaque anesthésie, on leur fait 2 injections intra-musculaires de produits anesthésiques à 5 minutes d’intervalle. Chaque injection dure 1 minute maximum. L’anesthésie dure environ 2h maximum. L’infestation réalisée pendant l’anesthésie dure 1h30 maximum. Ces animaux pourront également être soumis à des prélèvements sanguins répétés, sur animal vigile, après administration du produit à tester. Un prélèvement dure environ 2 minutes. Chaque animal aura au maximum 12 prélèvements par test, répartis sur plusieurs jours. Le volume prélevé sera adapté en fonction de l'espèce (chien ou chat), et de la molécule. Chaque année, les animaux subiront une prise de sang sur animal vigile (durée d'environ 2 min) afin de réaliser un bilan permettant de s’assurer de leur bonne santé. Ainsi sur 5 ans, les animaux auront au maximum 5 prises de sang de contrôle (1 par an).

Impact sur les animaux

Les effets indésirables possibles pour les animaux sont : - une réaction d’intolérance au produit antiparasitaire administré - un risque de détresse cardio-respiratoire liée à l’anesthésie - une douleur, un prurit excessif ou le développement d’une allergie liés aux piqures d’insectes - le développement d’une résistance ou l’apparition d’une insuffisance hépatique lié à la répétition des anesthésies

Devenir

A la fin de chaque test et pendant toute la durée du projet, les animaux sont maintenus en vie, ont un suivi vétérinaire régulier et restent dans la colonie de l’établissement utilisateur. A la fin de ce projet, ou en cas d’exclusion de ce projet, ils pourront soit être utilisés dans un autre projet (après évaluation vétérinaire), soit être proposés à l'adoption.

Remplacement

Chaque antiparasitaire testé a d’abord fait l’objet d’une détermination préliminaire d’efficacité in vitro, sans utilisation d’animaux : le produit est mis sur une surface imprégnée directement au contact des parasites pour évaluer son efficacité répulsive, insecticide/acaricide. Il n’est toutefois pas possible à ce jour de reproduire in vitro l’intégralité des mécanismes d’absorption, distribution, diffusion cutanée ou transcutanée, métabolisme et élimination des produits antiparasitaires ainsi leur impact sur les parasites externes. Seuls les antiparasitaires sélectionnés comme étant les meilleurs candidats après les essais préliminaires in vitro sont ensuite être testés sur animaux.

Réduction

Pour chaque test, nous utiliserons le nombre minimal d'individu par groupe permettant d’obtenir des résultats statistiquement exploitables, et le nombre minimal réglementaire requis par les guidelines. Afin de réduire au maximum le nombre d’animaux utilisés, nous réutiliserons les mêmes animaux pour plusieurs tests successifs pendant toute la durée du projet, en leur laissant une période de récupération adaptée.

Raffinement

Tous les animaux disposent d’élément d’enrichissement adaptés à l’expression de leur comportements naturels dans leurs hébergements et ont un programme de sorties, de jeu et/ou de manipulation : Les chiens disposent de balles, jouets en caoutchouc, plateformes de repos, et sont sortis quotidiennement dans le couloir de l’hébergement pour une courte activité de jeu avec le personnel. Ils sont également sortis dans un parc extérieur de détente ou promenés en laisse une fois par semaine (sauf conditions météo défavorables). Ils sont régulièrement habitués à monter sur la balance, être brossés et amenés en salle d’examen et récompensés à chaque occasion. Les chats disposent de paniers maisonnettes, griffoirs, jouets, tablettes surélevées et d’arbre à chats, ils sont sortis dans le couloir de l’hébergement une fois par semaine. Ils sont également régulièrement habitués à être pesés, brossés et amenés en salle d’examen et récompensés à chaque occasion. Des méthodes d’infestations parasitaires expérimentales indirectes, permettant d’exposer non pas l’animal entier, mais uniquement ses poils (recueillis par brossage non invasif) ou son sang, ont été développées par l’établissement et sont préférentiellement utilisées quand cela est possible. Afin d’éviter tout stress aux animaux lors des infestations parasitaires directes nécessitant une exposition de l’animal entier pendant une heure aux piqûres de parasites volants (moustiques, phlébotomes, mouches piqueuses), ou pour les infestations par les tiques, indolore mais longue (1h en moyenne), ils sont anesthésiés, placés dans un filet individuel, maintenus au chaud et surveillés avec attention pendant la durée de l’exposition et la phase de réveil. A la fin de chaque test, les animaux sont maintenus en vie et restent dans la colonie de l’établissement utilisateur pendant toute la durée du projet. Ils ont un suivi vétérinaire régulier, avec examen complet au moins 2 fois par an, des pesées a minima mensuelles et un bilan sanguin annuel afin de s’assurer de leur bon état de santé. Lorsqu’ils ne sont plus utilisés, les animaux sont tous proposés à l’adoption.

Choix des espèces

Afin d'obtenir une autorisation de mise sur le marché d'un nouveau médicament vétérinaire, la détermination de l'efficacité chez l'espèce cible, est obligatoire. Chiens et chats sont les espèces cibles des médicaments antiparasitaires vétérinaires. Les chiens utilisés sont des Beagles, issus d’élevages agréés. Les chats sont de race européenne, issus d’élevages agréés. Ces races sont représentatives de chacune des espèces cibles. Les guidelines régissant ce genre d'études réglementaires ne donnent pas d'indications sur l'âge des animaux à utiliser. Nous utiliserons des animaux adultes (plus de plus de 6 mois).

L'évaluation d'un dispositif médical implantable avant sa mise sur le marché relève d'une obligation réglementaire, et c'est elle qui commande ce projet. 150 porcs, 100 moutons et 80 chiens vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l'issue pour nécropsie et examen histologique. Ils sont mis à jeun six à seize heures selon l'espèce, cathétérisés, puis opérés sous anesthésie générale au cours d'interventions pouvant durer plusieurs heures, avec une douleur postopératoire annoncée sur plusieurs jours. Le porteur indique que les moutons sont utilisés pour éprouver la durabilité des matériaux et que les chiens interviennent quand leur anatomie est la plus proche de celle de l'homme, ce volet 1/2 doublant un projet 2/2 aux effectifs identiques.

Objectifs

Les dispositifs implantables chirurgicalement sont des dispositifs médicaux conçus pour être insérés en totalité ou partiellement dans le corps humain, ou à remplacer une surface épithéliale, grâce à une intervention chirurgicale et à demeurer après l'intervention de façon temporaire ou définitive, pour soutenir les fonctions d'organes ou de tissus spécifiques, surveiller les activités physiologiques ou administrer des médicaments. La chirurgie uro-néphrologique s’est développée rapidement dans la deuxième moitié du XXème siècle avec par exemple l’avènement de la transplantation rénale (années 60-70), ou encore de l’hémodialyse (années 50-60) permettant de sauver des millions de personnes par an, le développement de nouvelles technologies comme les circuits extracorporels avec filtre de dialyse permettant la déviation du sang vers un filtre externe et ainsi sa purification artificielle. Il est possible dès lors de pallier des dysfonctions importantes du rein par exemple. De même, le traitement des affections prostatiques, tumorales par exemple a fait des progrès immense grâce par exemple à l’avènement de techniques chirurgicales peu invasives assistées ou non de la vidéo endoscopie et/ou de la robotique. Les progrès diagnostiques et thérapeutiques se développent rapidement pour l’ensemble des organes de l’appareil urinaire et ses annexes. L’évaluation et le développement de nouveaux dispositifs, méthodes, techniques, molécules et tissus pour le diagnostic et le traitement des affections de l'appareil urinaire et ses annexes par des techniques de chirurgie standard ou mini-invasives, demandent une phase de recherche/développement préalable. Les différentes itérations de prototypes doivent être confrontées au modèle animal en reproduisant fidèlement le contexte clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire visé pour les futures applications humaines. Les objectifs du projet sont doubles : raffiner les prototypes pour en geler les versions jugées efficaces (efficacité) et sécuritaires (innocuité) dans la phase initiale du projet, puis ces versions entreront alors dans la phase règlementaire du projet pour les valider selon la règlementation en vigueur (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58). Ce projet de recherche se déroulera dans deux Etablissements Utilisateurs (EU 1/2 et 2/2).

Bénéfices attendus

L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.

Procédures

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. La fréquence des prélèvements pouvant être couramment d’un prélèvement par semaine et d'une durée de moins de cinq minutes - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. La période d'acclimatation d'une durée de 7 jours se fera dans l'EU 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales ainsi que les administrations de soins pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.

Impact sur les animaux

Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim, lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins, 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés avec ajout d'anesthésiques locaux pour certains actes chirurgicaux, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).

Devenir

Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des scanners, IRM par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.

Remplacement

La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.

Réduction

Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Cette estimation répond à différents paramètres et en premier lieu aux besoins de la démarche expérimentale spécifique de mise au point et de raffinement des prototypes de dispositifs, puis de validation et d’évaluation des versions des dispositifs jugées efficaces et sécuritaires, mais aussi de l’expérience du laboratoire sur d’autres projets avec ce même type d’approche, elle répond enfin à un besoin de développement et d’évaluation de l’efficacité, de l’innocuité et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs en robotique chirurgicale. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Dans ce projet les canins seront utilisés plus rarement que les porcins, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’Homme (comme par exemple une prostate bilobée, ou un pénis formé comme chez l'homme...). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.

Raffinement

Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge multimodale de la douleur sont systématiquement appliqués. Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.

Choix des espèces

Les dispositifs doivent être testés sur une anatomie semblable à celle de l’Homme (de l’enfant à l’adulte de grande taille), cela impose l’expérimentation sur des gros animaux. Les différences interspécifiques tissulaires, anatomiques et fonctionnelles nécessitent différentes espèces pour optimiser l’expérimentation. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. Les ovins sont un modèle pertinent pour évaluer la durabilité des matériaux des dispositifs testés dans les phases de développement dans ce projet. Les porcins sont avec le chien, un modèle pertinent pour l’évaluation des dispositifs intéressant des structures anatomiques de taille similaire à l’homme comme le rein, les uretères, la vessie, l’urètre. Les canins ne seront utilisés que rarement, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’homme. Par exemple les canins sont le seul modèle à présenter une prostate bilobée, ou un pénis formé comme chez l’homme. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.

Douze à seize heures de mise à jeun avant chaque anesthésie, des chirurgies pouvant durer plusieurs heures et un prélèvement de sang par semaine : 150 porcs, 100 moutons et 80 chiens vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Le projet évalue des dispositifs implantables et des techniques de chirurgie du rein, de la vessie et de la prostate, avec une douleur postopératoire annoncée sur plusieurs jours selon l'invasivité de la technique. Les chiens sont retenus parce qu'ils sont, écrit le porteur, le seul modèle à présenter une prostate bilobée ou un pénis de forme comparable à celui de l'homme. Tous les animaux sont tués à la fin, la nécropsie et l'examen histologique servant à mesurer la tolérance des tissus et l'usure du dispositif.

Objectifs

Les dispositifs implantables chirurgicalement sont des dispositifs médicaux conçus pour être insérés en totalité ou partiellement dans le corps humain, ou à remplacer une surface épithéliale, grâce à une intervention chirurgicale et à demeurer après l'intervention de façon temporaire ou définitive, pour soutenir les fonctions d'organes ou de tissus spécifiques, surveiller les activités physiologiques ou administrer des médicaments. La chirurgie uro-néphrologique s’est développée rapidement dans la deuxième moitié du XXème siècle avec par exemple l’avènement de la transplantation rénale (années 60-70), ou encore de l’hémodialyse (années 50-60) permettant de sauver des millions de personnes par an, le développement de nouvelles technologies comme les circuits extracorporels avec filtre de dialyse permettant la déviation du sang vers un filtre externe et ainsi sa purification artificielle. Il est possible dès lors de pallier des dysfonctions importantes du rein par exemple. De même, le traitement des affections prostatiques, tumorales par exemple a fait des progrès immense grâce par exemple à l’avènement de techniques chirurgicales peu invasives assistées ou non de la vidéo endoscopie et/ou de la robotique. Les progrès diagnostiques et thérapeutiques se développent rapidement pour l’ensemble des organes de l’appareil urinaire et ses annexes. L’évaluation et le développement de nouveaux dispositifs, méthodes, techniques, molécules et tissus pour le diagnostic et le traitement des affections de l'appareil urinaire et ses annexes par des techniques de chirurgie standard ou mini-invasives, demandent une phase de recherche/développement préalable. Les différentes itérations de prototypes doivent être confrontées au modèle animal en reproduisant fidèlement le contexte clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire visé pour les futures applications humaines. Les objectifs du projet sont doubles : raffiner les prototypes pour en geler les versions jugées efficaces (efficacité) et sécuritaires (innocuité) dans la phase initiale du projet, puis ces versions entreront alors dans la phase règlementaire du projet pour les valider selon la règlementation en vigueur (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58). Ce projet de recherche se déroulera dans deux Etablissements Utilisateurs (EU 1/2 et 2/2).

Bénéfices attendus

L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.

Procédures

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. La fréquence des prélèvements pouvant être couramment d’un prélèvement par semaine et d'une durée de moins de cinq minutes - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. La période d'acclimatation d'une durée de 7 jours se fera dans l'EU 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales ainsi que les administrations de soins pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.

Impact sur les animaux

Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim, lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins, 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés avec ajout d'anesthésiques locaux pour certains actes chirurgicaux, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).

Devenir

Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des scanners, IRM par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.

Remplacement

La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.

Réduction

Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Cette estimation répond à différents paramètres et en premier lieu aux besoins de la démarche expérimentale spécifique de mise au point et de raffinement des prototypes de dispositifs, puis de validation et d’évaluation des versions des dispositifs jugées efficaces et sécuritaires, mais aussi de l’expérience du laboratoire sur d’autres projets avec ce même type d’approche, elle répond enfin à un besoin de développement et d’évaluation de l’efficacité, de l’innocuité et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs en robotique chirurgicale. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Dans ce projet les canins seront utilisés plus rarement que les porcins, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’Homme (comme par exemple une prostate bilobée, ou un pénis formé comme chez l'homme...). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.

Raffinement

Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge multimodale de la douleur sont systématiquement appliqués. Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.

Choix des espèces

Les dispositifs doivent être testés sur une anatomie semblable à celle de l’Homme (de l’enfant à l’adulte de grande taille), cela impose l’expérimentation sur des gros animaux. Les différences interspécifiques tissulaires, anatomiques et fonctionnelles nécessitent différentes espèces pour optimiser l’expérimentation. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. Les ovins sont un modèle pertinent pour évaluer la durabilité des matériaux des dispositifs testés dans les phases de développement dans ce projet. Les porcins sont avec le chien, un modèle pertinent pour l’évaluation des dispositifs intéressant des structures anatomiques de taille similaire à l’homme comme le rein, les uretères, la vessie, l’urètre. Les canins ne seront utilisés que rarement, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’homme. Par exemple les canins sont le seul modèle à présenter une prostate bilobée, ou un pénis formé comme chez l’homme. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.

300 cochons, moutons, bovins et chiens vont être utilisés dans la seconde moitié de ce projet de robotique chirurgicale, tous tués à l'issue, dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré. Ils sont mis à jeun de 6 à 16 heures selon l'espèce, cathétérisés, opérés sous anesthésie générale, certains recevant un implant dont la tenue sera évaluée par imagerie, nécropsie et histopathologie. Le porteur qualifie l'expérimentation sur "l'organisme entier" d'"incontournable" et rappelle qu'il s'agit d'une obligation réglementaire pour les dispositifs médicaux implantables. Le choix des espèces suit des critères anatomiques, les moutons pour leur croissance limitée à l'âge adulte, les bovins pour la taille de leurs organes, les chiens quand ils sont seuls à présenter l'auricule gauche avec ostium, la conduction cardiaque, la prostate bilobée ou la fovéa recherchées.

Objectifs

Les systèmes de robotique chirurgicale sont des dispositifs médicaux destinés à assister ou réaliser des gestes opératoires avec une très grande précision. Ils améliorent l’ergonomie du chirurgien, la stabilité des instruments, la reproductibilité des gestes et la sécurité du patient. Ces technologies reposent sur l’association de bras robotisés, de systèmes de visualisation de haute qualité, de logiciels de planification et de contrôle, ainsi que d’instruments intelligents. La chirurgie robot-assistée connaît un essor important dans de nombreuses spécialités, notamment l’urologie, la gynécologie, la chirurgie digestive, thoracique, orthopédique et la neurochirurgie. Ces plateformes permettent de réaliser des gestes complexes grâce à une meilleure dextérité, à la réduction des tremblements et à un accès facilité à des zones anatomiques difficiles. L’intégration d’outils numériques, tels que la navigation chirurgicale, l’imagerie per-opératoire et l’intelligence artificielle, contribue à optimiser les procédures et à améliorer les résultats cliniques. La robotique est également utilisée dans des actes très spécialisés, comme la chirurgie de précision, la chirurgie guidée par l’image et certaines procédures percutanées. Son caractère mini-invasif permet de réduire les pertes sanguines, la douleur post-opératoire, les risques infectieux et la durée d’hospitalisation, tout en favorisant une récupération plus rapide des patients. Le développement de nouvelles plateformes robotiques et d’instruments chirurgicaux nécessite une phase de recherche et développement rigoureuse. Les prototypes doivent être évalués dans des modèles précliniques animaux afin de reproduire au mieux les conditions anatomiques, fonctionnelles et cliniques des futures applications humaines. Ces études servent à valider la faisabilité technique, les performances mécaniques, la précision des gestes et la sécurité des dispositifs. Le projet poursuit deux objectifs : d’une part, optimiser et fiabiliser les prototypes jusqu’à obtenir des versions démontrant leur efficacité et leur innocuité ; d’autre part, engager ces versions dans un processus de validation réglementaire conforme aux normes applicables (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58). Ce projet de recherche se déroulera dans deux Etablissements Utilisateurs (EU 1/2 et 2/2).

Bénéfices attendus

L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.

Procédures

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. La fréquence des prélèvements pouvant être couramment d’un prélèvement par semaine et d'une durée de moins de cinq minutes - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. La période d'acclimatation d'une durée de 7 jours se fera dans l'EU 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale assistés par la robotique avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales ainsi que les administrations de soins pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans l' EU 1/2.

Impact sur les animaux

Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés y compris de traitements permettant une analgésie par voie locale, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).

Devenir

Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des scanners, IRM par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.

Remplacement

La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. Les différences interspécifiques de la nature tissulaire, de la forme, de la taille anatomique et aussi de la fonction requièrent l’emploi de plusieurs espèces différentes pour optimiser l’expérimentation et l’évaluation des dispositifs évalués dans ce projet. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.

Réduction

Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Cette estimation répond à différents paramètres et en premier lieu aux besoins de la démarche expérimentale spécifique de mise au point et de raffinement des prototypes de dispositifs, puis de validation et d’évaluation des versions des dispositifs jugées efficaces et sécuritaires, mais aussi de l’expérience du laboratoire sur d’autres projets avec ce même type d’approche, elle répond enfin à un besoin de développement et d’évaluation de l’efficacité, de l’innocuité et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs en robotique chirurgicale. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Dans ce projet les canins seront utilisés plus rarement que les porcins, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’Homme (entre autres exemples: auricule gauche avec ostium, conduction du tissu cardiaque, prostate bilobée, une fovéa centralis développée...). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.

Raffinement

Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (AINS et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.

Choix des espèces

Les dispositifs doivent être testés sur des gros animaux avec une anatomie semblable à l’Homme avec les mêmes dimensions et processus de réparation tissulaire, de cicatrisation et compatibles avec l'utilisation d'équipements de chirurgie et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés. Pour chaque dispositif évalué, le modèle animal préalablement identifié comme le plus pertinent sera utilisé : - Les ovins pour la durabilité des dispositifs testés, son intérêt principal est sa croissance limitée une fois adulte. - Les porcins seront utilisés pour la robotique digestive ou oculaire par exemple. - Les bovins pour les intérêts anatomiques et fonctionnels liés à la taille de ses organes, au débit élevés des dispositifs cardiovasculaire potentiellement testés dans ce projet (robotique chirurgicale utilisée pour la chirurgie cardiovasculaire), - Les canins lorsqu’ils sont les seuls à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle recherchée (par exemple: auricule gauche avec ostium, conduction du tissu cardiaque, une prostate bilobée, une fovéa centralis développée...). Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.

Valider des prototypes de robots chirurgicaux et des dispositifs implantables avant leur mise sur le marché : 300 cochons, moutons, bovins et chiens vont être utilisés dans la première moitié de ce projet, dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré, tous tués à l'issue. Ils subissent des prélèvements sanguins hebdomadaires, la pose d'un cathéter, puis des interventions chirurgicales sous anesthésie générale pouvant durer plusieurs heures, avec parfois l'induction volontaire d'une lésion avant de tester le dispositif. Le porteur affirme que les animaux subiront exactement les mêmes nuisances qu'"un futur patient humain", tout en prévoyant une douleur postopératoire de plusieurs jours selon l'invasivité de la technique. L'effectif de 300 animaux repose sur l'expérience du laboratoire et sur les besoins de mise au point des prototypes, le RNT précisant qu'"aucune approche statistique n'a été réalisée".

Objectifs

Les systèmes de robotique chirurgicale sont des dispositifs médicaux destinés à assister ou réaliser des gestes opératoires avec une très grande précision. Ils améliorent l’ergonomie du chirurgien, la stabilité des instruments, la reproductibilité des gestes et la sécurité du patient. Ces technologies reposent sur l’association de bras robotisés, de systèmes de visualisation de haute qualité, de logiciels de planification et de contrôle, ainsi que d’instruments intelligents. La chirurgie robot-assistée connaît un essor important dans de nombreuses spécialités, notamment l’urologie, la gynécologie, la chirurgie digestive, thoracique, orthopédique et la neurochirurgie. Ces plateformes permettent de réaliser des gestes complexes grâce à une meilleure dextérité, à la réduction des tremblements et à un accès facilité à des zones anatomiques difficiles. L’intégration d’outils numériques, tels que la navigation chirurgicale, l’imagerie per-opératoire et l’intelligence artificielle, contribue à optimiser les procédures et à améliorer les résultats cliniques. La robotique est également utilisée dans des actes très spécialisés, comme la chirurgie de précision, la chirurgie guidée par l’image et certaines procédures percutanées. Son caractère mini-invasif permet de réduire les pertes sanguines, la douleur post-opératoire, les risques infectieux et la durée d’hospitalisation, tout en favorisant une récupération plus rapide des patients. Le développement de nouvelles plateformes robotiques et d’instruments chirurgicaux nécessite une phase de recherche et développement rigoureuse. Les prototypes doivent être évalués dans des modèles précliniques animaux afin de reproduire au mieux les conditions anatomiques, fonctionnelles et cliniques des futures applications humaines. Ces études servent à valider la faisabilité technique, les performances mécaniques, la précision des gestes et la sécurité des dispositifs. Le projet poursuit deux objectifs : d’une part, optimiser et fiabiliser les prototypes jusqu’à obtenir des versions démontrant leur efficacité et leur innocuité ; d’autre part, engager ces versions dans un processus de validation réglementaire conforme aux normes applicables (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58). Ce projet de recherche se déroulera dans deux Etablissements Utilisateurs (EU 1/2 et 2/2).

Bénéfices attendus

L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.

Procédures

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. La fréquence des prélèvements pouvant être couramment d’un prélèvement par semaine et d'une durée de moins de cinq minutes - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. La période d'acclimatation d'une durée de 7 jours se fera dans l'EU 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale assistés par la robotique avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales ainsi que les administrations de soins pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans l' EU 1/2.

Impact sur les animaux

Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés y compris de traitements permettant une analgésie par voie locale, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).

Devenir

Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des scanners, IRM par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.

Remplacement

La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. Les différences interspécifiques de la nature tissulaire, de la forme, de la taille anatomique et aussi de la fonction requièrent l’emploi de plusieurs espèces différentes pour optimiser l’expérimentation et l’évaluation des dispositifs évalués dans ce projet. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.

Réduction

Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Cette estimation répond à différents paramètres et en premier lieu aux besoins de la démarche expérimentale spécifique de mise au point et de raffinement des prototypes de dispositifs, puis de validation et d’évaluation des versions des dispositifs jugées efficaces et sécuritaires, mais aussi de l’expérience du laboratoire sur d’autres projets avec ce même type d’approche, elle répond enfin à un besoin de développement et d’évaluation de l’efficacité, de l’innocuité et de la durabilité de nouvelles méthodes et dispositifs en robotique chirurgicale. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Dans ce projet les canins seront utilisés plus rarement que les porcins, lorsqu’ils sont le seul modèle à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle la plus proche de l’Homme (entre autres exemples: auricule gauche avec ostium, conduction du tissu cardiaque, prostate bilobée, une fovéa centralis développée...). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.

Raffinement

Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (AINS et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.

Choix des espèces

Les dispositifs doivent être testés sur des gros animaux avec une anatomie semblable à l’Homme avec les mêmes dimensions et processus de réparation tissulaire, de cicatrisation et compatibles avec l'utilisation d'équipements de chirurgie et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés. Pour chaque dispositif évalué, le modèle animal préalablement identifié comme le plus pertinent sera utilisé : - Les ovins pour la durabilité des dispositifs testés, son intérêt principal est sa croissance limitée une fois adulte. - Les porcins seront utilisés pour la robotique digestive ou oculaire par exemple. - Les bovins pour les intérêts anatomiques et fonctionnels liés à la taille de ses organes, au débit élevés des dispositifs cardiovasculaire potentiellement testés dans ce projet (robotique chirurgicale utilisée pour la chirurgie cardiovasculaire), - Les canins lorsqu’ils sont les seuls à présenter la spécificité anatomique ou fonctionnelle recherchée (par exemple: auricule gauche avec ostium, conduction du tissu cardiaque, une prostate bilobée, une fovéa centralis développée...). Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.

Le protocole dépend du mode d'administration, de la fréquence et de la durée demandés par le donneur d'ordre: 600 rats, 120 porcs et 50 chiens vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, pour tester des formulations de médicaments contre le diabète et l'obésité. Les porcs portent un cathéter à demeure jusqu'à quatre mois, subissent des jeûnes et des anesthésies répétées, les chiens et les rats des prélèvements de sang à la jugulaire. Le porteur décrit un effet possible trop marqué des molécules, avec hypoglycémie et perte de poids. Les rats sont tués en fin d'étude, les porcs réutilisés puis tués quand leur poids gêne les manipulations, une partie des chiens réutilisée et le reste proposé à l'adoption.

Objectifs

L’obésité et le diabète constituent deux enjeux majeurs de santé publique à l’échelle mondiale. Selon l’Organisation mondiale de la santé, la prévalence de l’obésité a presque triplé depuis 1975 : plus d’un milliard de personnes vivent désormais avec une obésité, dont une proportion croissante d’enfants et d’adolescents. Cette progression s’accompagne d’une augmentation rapide du diabète de type 2, fortement associé au surpoids et à la sédentarité. D’après l’International Diabetes Federation, environ 537 millions d’adultes vivaient avec un diabète en 2021, et ce chiffre pourrait dépasser 640 millions d’ici 2030. En Europe, la prévalence du diabète avoisine 8 à 10 % chez l’adulte, avec un poids économique considérable pour les systèmes de santé en raison des complications associées. Les traitements de ces maladies reposent en grande partie sur l’utilisation de différents types de molécules actives agissant sur la glycémie ou le métabolisme. Cependant, l’efficacité d’un médicament ne dépend pas uniquement de la molécule active qu’il contient, mais aussi de la manière dont elle est formulée et présenté. La forme pharmaceutique, c’est-à-dire la manière dont un médicament est présenté (comprimé, gélule), joue un rôle essentiel dans son efficacité. Elle influence la vitesse à laquelle le principe actif est libéré dans l’organisme, son absorption et donc l’intensité et la durée de son action. Les excipients, souvent perçus comme de simples composants « inactifs », sont également déterminants : ils assurent la stabilité du médicament, facilitent sa dissolution et son absorption. Ainsi, le choix de la forme pharmaceutique et des excipients ne relève pas seulement de la fabrication, mais constitue un levier majeur pour optimiser l’efficacité des traitements. Le but du projet est de tester de nouveau excipient qui ont vocation à améliorer l’efficacité de molécules pour mettre à disposition des thérapeutes un large panel de médicaments à action rapide ou lente pour le traitement ces pathologies.

Bénéfices attendus

Les bénéfices attendus sont les suivants : 1- Santé : Pour les patients, de nouveaux traitements plus efficaces, mieux tolérés et plus simples d’utilisation pourraient améliorer significativement leur qualité de vie. Des formes d’administration moins contraignantes, des effets secondaires réduits et une meilleure efficacité sur le poids ou la glycémie favoriseraient l’adhésion au traitement et l’autonomie des personnes malades. 2- Economique : ces innovations pourraient générer des économies pour les systèmes de santé en réduisant les hospitalisations, les complications coûteuses et les traitements lourds associés aux formes avancées de la maladie.

Procédures

Les porcs seront anesthésiés pour la mise en place du cathéters. Les injections d'anesthésiques se feront dans le muscle et seront très bref, quelques secondes. Les animaux seront ensuite maintenus anesthésiés grâce à une anesthésie gazeuse. Ils resteront anesthésiés (gazeuse) le temps de la pose du cathéter soit environ 45min. Les cathéters restent à demeure et sont remplacés s'il deviennent non fonctionnel au cour du projet. Les prélèvements sont réalisés sur animaux vigiles par l'intermédiaire des cathéters. Si les cathéters sont non fonctionnel et qu'il n'est pas possible dans reposer un pour le prochain prélèvement, celui-ci sera réalisé à la jugulaire sur animal anesthésié. La pose de cathéters chez les chien sera réalisée sur animal vigile, les cathéters seront implantés à une veine au niveau de la patte. La durée de l'intervention est de 5 min. Un cathéter est posé avant chaque session de prélèvement. Les prélèvements sont réalisés sur animaux vigiles par l'intermédiaire des cathéters pour les temps court. Pour les temps long ou si le cathéter est non fonctionnel, les prélèvements sont réalisés sur animal vigile à la jugulaire. Nous réaliserons 4 à 5 prélèvements de ce type pour une durée n'excédant pas 1 min par prélèvement. Pour les rats, les prélèvements seront réalisés sur animal aneshésié (anesthésie gazeuse), les prélèvements sont réalisés à la jugulaire, la durée est 5min pour l'anesthésie plus le prélèvement. Le nombre de prélèvements sanguins nécessaire par session sera le suivant : Porc entre 15 à 18 prélèvements, chien entre 10 à 15 prélèvements et rats entre 10 à 15 prélèvements.

Impact sur les animaux

Les principales nuisances attendues peuvent être dus à un effet trop important des molécules testées. Il peut s’agir d’hypoglycémie, perte d’appétit, perte de poids survenant quelques jours après l’administration. Les élements suivants provoqueront du stress et un inconfort chez les animaux : 1- Toutes les anesthésies générales nécessaires aux prises de sang, aux administrations d'éléments d'essais ou aux poses de cathéter pour les porcs. 2- Les administrations d'élement d'essai sur animaux vigiles. Exemple administration orale chez le chien ou sous-cutané chez le rat. 3- L’isolement dû à la mise en place d’un cathéter, permanant chez le porc (maximum 4 mois) et transitoire chez le chien (max 4h). 4- Les mises a jeun nécessaire pour les administrations d'élements d'essais ou pour les anesthésies. La mise à jeun solide sera de 20H maximum pour les porcs et les chiens et de 6H pour les rats. La mise à jeun hydrique sera elle de 3H maximum pour les porcs, les chiens et les rats. 5-Pour les cohortes de porcs et de chiens la répétition des études peut engendrer des effets cumlatifs. Ces effets correspondent à l’ensemble des conséquences physiologiques (altération des paramètres sanguins), clinique (inflammation des sites de prélèvement) et comportementales (stress chronique) résultant de la répétition des procédures expérimentales.

Devenir

Pour les porcs, a l'issue de leur procédure et après une période de repos suffisante, les animaux peuvent être inclus dans une nouvelle session. Les animaux seront euthanasiés lorsque leur poids (85kg) ne permet plus un hébergement adapté ni des manipulations en toute sécurité. Pour les chiens, a l'issue de leur procédure et après une période de repos suffisante, les animaux peuvent être inclus dans une nouvelle session. Les animaux sont à terme réformés et entre dans un processus d'adoption ou peuvent être inclus dans d'autres projets. Pour les rats, la procédure présente des contraintes importantes (volume prélevé, anesthésies et prélèvements répétés), incompatible avec une reutilisation. Par conséquent ils seront euthanasiés en fin d'étude.

Remplacement

Les études in vitro sont utiles pour obtenir des premières informations sur le métabolisme ou la stabilité d’une molécule, mais elles ne peuvent pas reproduire la complexité d’un organisme vivant. La pharmacocinétique dépend en effet de nombreux processus intégrés : absorption digestive, distribution dans les tissus, passage des barrières biologiques, métabolisme hépatique et élimination rénale, qui interagissent entre eux et varient dans le temps. Ces phénomènes reposent sur des fonctions physiologiques complètes et complexes, impossibles à modéliser totalement in vitro. Ainsi, l’expérimentation animale reste aujourd’hui indispensable pour évaluer de façon fiable le devenir d’un médicament dans l’organisme avant son administration chez l’humain.

Réduction

Afin de réduire le nombre d’animaux, nous utiliserons des cohortes pour les pharmacocinétiques avec des porcs et des chiens. Ces cohortes permettront de réaliser plusieurs sessions jusqu’à ce que les animaux soient réformés. Chaque animal sera ainsi son propre témoin. Pour les rats le nombre d’animaux sera réduit au maximum afin d’avoir des données exploitatables. En général, les études font intervenir 6 groupes composés de 5 animaux chacun. 1 groupe par formulation. Aucun calcul statistique n’a été réalisé pour déterminer le nombre d’animaux. Celui-ci a été défini sur la base de l’expérience antérieure, de la variabilité attendue des paramètres étudiés et des objectifs de l’étude.

Raffinement

Les animaux feront l'objet d'un conditionnement positif, basé sur des interactions amicales avec les personnels en charge des soins, ceci afin de permettre des manipulations avec un minimum de contraintes et de stress. Après administration des molécules testées, les animaux seront observés quotiennement et un examen clinique avec pesée sera réalisé une fois par semaine. Cathéter veineux percutané (porc) : Afin d’éviter la douleur et le stress lié aux prises de sang répétées, un cathéter per cutané sera placé au niveau de la jugulaire, 5 jour minimum avant la première pharmacocinétique. Ce cathéter sera laissé à demeure même entre les sessions. Cathtéter à la veine de la patte : Afin d’éviter de prélèver à la jugulaire, un cathéter sera posé avant la première prise de sang de la session. Ce cathéter sera laissé à demeure pour les premiers temps de la session (pas plus de 4H). Les chiens sont isolés tant qu’ils ont le cathéter. Hébergement individuel en raison du maintien permanent du cathéter : Les boxes sont ajourés, permettant au cochon de se voir,et se sentir. En outre, ils seront promenés tous les jours (fréquence qui pourra être augmenté si nécessaire) par un soigneur qu’il leur distibuera des récompenses. Afin d’atténuer le stress durant l’administration des éléments d’essai (chien et porc), les animaux seront habitués durant la période d’acclimatation à être manipulés et ils seront conditionnés à se coucher et à rester calmes quand le technicien doit réaliser les administrations (notament sous cutanée). Des anesthésiques locaux seront appliqués avant de réaliser les injections sous cutanée. Si cela est compatible avec l’étude, de la nourriture pourra être distribuée à J0 afin de faciliter les administrations. Des traitements locaux seront appliqués lors des sessions pour traiter les hématomes. Si nécessaire, suivi de la glycémie régulièr avec la mise en pace d’un arbre décisionnel. Pour les cohortes, la sucession des procédures est susceptible d’entraîner des effets cumulatifs liés aux prélèvements sanguins (volume et site prélevé) et aux manipulations répétées. Ces effets sont maîtrisés par un suivi clinique, comportemental et physiologique régulier (examen clinique, pesée, numération de formule, paramètres sanguins…), associé à des périodes de repos et aux respects des seuils limites de prélèvement. Tout signe d’altération du bien-être animal conduira à l’exclusion de l’animal et à sa réforme le cas échéant. Des points limites ont été définis.

Choix des espèces

Le rat sera pincipalement utilisé en phase précoce car il permet d’explorer rapidement l’absorption, la distribution et l’élimination d’une molécule, tout en nécessitant de faibles quantités de produit. Son métabolisme est bien caractérisé et il existe de nombreuses données historiques facilitant l’interprétation des résultats. Il est particulièrement utile pour comparer différentes formulations ou voies d’administration et orienter les choix de développement. Le chien présente une forte similarité avec l’humain en termes de physiologie digestive. De plus ce modèle présente une résistance au jeun plus importante que le porc ce qui permet de limiter le risque d’hypoglycémie lors des sessions de pharmacocinétique le necéssitant. Le porc présente une forte similarité avec l’humain en termes de physiologie digestive, d’épaisseur cutanée, de composition du tissu adipeux et de métabolisme. Il est donc particulièrement adapté pour prédire l’absorption orale et la diffusion après injection sous-cutanée. Les animaux utilisés en étude sont de jeunes adultes. Les Chiens en étude de pharmacocinétique sont de jeunes adultes finissant leur croissance pondérale. Ils présentent à ce stade un juste équilibre entre réponse physiologique et acclimatation en étude. Les Porcs utilisés en étude sont de jeunes animaux qui arrivent à maturité sexuelle, leur croissance n’est pas terminée mais leur taille permet un hébergement en animalerie conventionnelle dans de bonnes conditions. D’autre part, leur poids (50kg à l’arrivée en étude) est proche d’un poids humain et permet de travailler avec des doses humaines. Les Rongeurs sont quant à eux intégrés en étude à 10 semaines, ce qui permet d’avoir des animaux avec un volume de sang circulant compatible avec le nombre de prèlèvement.

25 chats et 25 chiens vont être utilisés pour mesurer la digestibilité d'aliments industriels, dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré. Ils sont isolés à répétition en cage métabolique, cinq jours pour les chiens, onze pour les chats, puis réutilisés d'une étude à l'autre sans être tués. Le porteur affirme l'absence d'effet cumulatif et une bonne tolérance, tout en surveillant vocalisations, léchage excessif et comportements stéréotypés. Le projet sert à ajuster les rations et procédés de fabrication d'un partenaire industriel.

Objectifs

L’objectif principal de ce projet est de s’assurer de la digestibilité des aliments fournis par nos partenaires industriels afin de permettre à ce dernier de raffiner au mieux les procédés de fabrications ainsi que les apports énergétiques des rations.

Bénéfices attendus

La digestibilité des aliments est le premier déterminant de la valeur énergétique des aliments. La connaitre permet de formuler des recommandations appropriées en réduisant aussi bien le risque de sous mais surtout de sur-alimentation chez les chiens et les chats de propriétaires.

Procédures

La procédure est un test de digestibilité de 5 jours pour les chiens et de 11 jours pour les chats. D’après notre expérience sur la plateforme, cette procédure est bien tolérée par les animaux et il n’y a donc pas d’effet cumulatif. Le bien être des animaux est surveillé tout au long des protocoles par une observation quotidienne par un personnel qualifié et formé spécifiquement à ces espèces sensibles.

Impact sur les animaux

Bien que les procédures soient globalement bien tolérées et qu’aucune altération significative du bien-être n’ait été observée jusqu’à présent, nous considérons que la répétition des phases d’isolement en cage métabolique peut générer un stress et que l’introduction d’un nouvel aliment peut être à l’origine d’une diarrhée tout au plus passagère (jamais observé jusqu’à présent).

Devenir

La décision a été validée par un vétérinaire désigné de la plateforme et dans la continuité des années d'expérience sur la plateforme qui a permis de conclure qu’il n’y a aucune contre-indication à garder les animaux, parce que notamment il n’y a pas d’effet cumulatif. Le vétérinaire référent de l’animalerie sera néanmoins consulté au cas a priori peu probable où l’animal se serait vu attribuer six points ou plus en application du tableau figurant en annexe

Remplacement

Il n’y a, à l’heure actuelle, aucune méthode in vitro de remplacement qui permette de simuler de manière satisfaisante la digestion dans l’estomac et dans l’intestin grêle ainsi que le processus de fermentation dans le caecocôlon. Compte tenu, des différences de physiologie digestives, il n’y pas non plus de modèle alternatif issu d’une autre espèce animale. La digestibilité d’un aliment est une caractéristique propre à chaque espèce. Les approches alternatives bien que prometteuses et complémentaires, ne permettent pas, à l’heure actuelle, de répondre de manière fiable et complète aux objectifs de notre étude. Elles ne peuvent donc pas se substituer aux essais in vivo dans ce contexte précis.

Réduction

Les procédure sont réalisées plusieurs fois par an (15 fois par an pour les chiens et 10 fois pour les chats) afin de réduire au maximum le nombre d’animaux utilisés.

Raffinement

Le bien être des animaux est surveillé tout au long des protocoles par une observation quotidienne par un personnel qualifié et formé spécifiquement à ces espèces sensibles. Les animaux bien qu’isolés dans des cages métaboliques voient, entendent et sentent leur congènères. Une feuille de scoring est mise en place. Elle prend en compte le comportement de l’animal (vocalisation et posture). Tout score suppérieur à 6/10 déclenche une évaluation immédiate par le vétérinaire référent. Des mesures d’enrichissement adaptées à ces contraintes spécifiques sont également mises en place pendant toute la durée de la période en cage métabolique. Celles-ci reposent notamment sur l’ajout de dispositifs spécifiques pour les chats (ex : grattoirs), une stimulation auditive (diffusion de musique), la diffusion de phéromones), des interactions quotidiennes avec les soigneurs lors des phases de nettoyage et d’entretien, ainsi que des soins individuels réguliers, notamment le brossage des animaux. En complément, une attention particulière est portée à la détection précoce de signes de stress ou de comportements anormaux, au-delà d’un simple scoring général. Les soigneurs et vétérinaires sont formés à identifier notamment les comportements stéréotypés (tournis, déplacements répétitifs), les comportements de léchage ou de prurit excessif, l’apparition d’alopécie, en particulier abdominale chez le chat ou tout autre comportement évocateur de mal-être. L’apparition de tels signes entraîne une évaluation immédiate de l’animal et, si nécessaire, une interruption du protocole pour l’animal concerné, conformément à nos critères d’arrêt anticipé.

Choix des espèces

Les animaux utilisés sont les espèces cibles. Animaux de plus d’un an car les animaux hébergés dans notre plateforme sont des animaux adultes

250 chats vont être utilisés pour tester des vaccins, dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré. Ils reçoivent le vaccin candidat puis se voient inoculer volontairement le virus ou la bactérie visés, calicivirus, panleucopénie, herpès, chlamydiose ou leucose, avec le risque de développer coryza, typhus ou anémie si le vaccin échoue. Cent d'entre eux seront réutilisés dans d'autres études et cent proposés à l'adoption, les autres tués. Le porteur décrit une socialisation par renforcement positif, appliquée à des chats qu'il expose ensuite à ces agents pathogènes.

Objectifs

Le projet vise à développer de nouveaux vaccins pour les chats, notamment dirigé contre le calicivirus félin (FCV), le virus de la panleucopénie féline (FPV), le virus de l’herpès félin (FHV), la chlamydiose féline et le virus de la leucose féline (FeLV). Les objectifs principaux sont la vérification de sûreté/innocuité des vaccins mis au point, ainsi que la vérification de leur efficacité.

Bénéfices attendus

Le projet vise à mettre au point de nouveaux vaccins à destination des chats, afin d'offrir une meilleure protection contre des maladies courantes et potentiellement graves, telles que le coryza, le typhus, l'herpèse virose, la chlamydiose et la leucose féline.

Procédures

Les animaux recevront des injections sous-cutanée (2 injections du vaccin sur les animaux vigiles) ainsi que des administrations du virus : intranasales, orales, intra-oculaires ou intrapéritonéales (sous anesthésie générale une fois par chat) et dans le respect des lignes directrices sur les volumes reçus. Cela représente environ 5 minutes par animal Des prises de sang seront effectuées régulièrement, en respectant les volumes maximaux, non préjudiciables aux animaux (7% du poids de l’animal maximum par semaine). À titre d’exemple, durant la phase de vaccination, nous prévoyons d’effectuer des prélèvements avant chaque vaccination ainsi qu’une fois par semaine durant les deux semaines suivant la dernière injection. En période de challenge, les prélèvements seront réalisés une fois par semaine. Afin de ne pas stresser les animaux, elles pourront être effectuées sous sédation (environ 2 minutes par prise de sang). Des écouvillonnages seront également effectués, parfois quotidiennement, au niveau oculaire, buccal, nasal, rectal, pour mesurer la présence des virus ou bactéries. Le matériel utilisé est de très petite taille, de façon à être compatible avec la taille des animaux, et à ne pas générer de douleur (environ 2 minutes par jour).

Impact sur les animaux

Dans le cas du développement des nouveaux vaccins, les chats recevront 2 doses du nouveau vaccin candidat. Des réactions locales au niveau du site d’injection peuvent apparaître durant quelques jours : inflammation, douleur locale et autres. Ces signes cliniques locaux restent rares et seront suivis le jour même de l’injection, puis quotidiennement grâce à une grille de scoring durant les 4 jours suivants chacune des injections. Après vaccination, les animaux peuvent développer certains signes cliniques généraux légers et transitoires (quelques jours) tels qu’un abattement, une perte d’appétit, une hyperthermie. Ces signes locaux et généraux seront suivis à l’aide de grilles de scoring le jour même de l’injection et durant les 4 jours qui suivent, un suivi hebdomadaire sera ensuite réalisé jusqu’à l’administration du phatogène. Le projet nécessite ensuite d’aministrer le phatogène aux chats, dans le cas où le vaccin candidat ne permettrai pas de protéger les animaux, ils pourraient développer des symptômes spécifiques aux maladies ciblées. - Pour le calicivirus félin, le virus de l’herpès félin, la chlamydiose féline : symptômes du coryza, incluant abattement, perte de poids, fièvre, écoulements nasaux et/ou oculaires, éternuements, toux, ulcères buccaux et/ou nasaux, conjonctivite, gène respiratoire. - Pour le virus de la panleucopénie féline : symptômes du typhus félin, tels qu’abattement, perte de poids, fièvre, perte d'appétit, diarrhées, vomissements, déshydratation, douleurs abdominales - Pour le virus de la leucose féline : abattement, perte de poids, fièvre, anémie, infections récurrentes, problèmes digestifs. Après administration, l’état général des chats sera suivi minimum 3 fois par semaine (signe d’abattement, perte de poids, température). L’apparition de signes spécifiques au pathogène administré sera aussi suivie (troubles digestifs, troubles respiratoires, ulcères, écoulements nasaux ou oculaires, etc). La même grille de scoring des signes cliniques généraux sera utilisée durant la phase de vaccination et d’inoculation. Les animaux seront également soumis à des contentions brèves (quelques minutes) et à des anesthésies légères pour la réalisation des différents actes techniques. Un programme de socialisation débutera dés leur arrivée et un conditionnement positif sera mis en place afin de réduire la contrainte et le stress, garantissant ainsi leur bien-être.

Devenir

Les animaux n'ayant pas retrouvé un état de santé suffisant, présentant des risques de contagion, ou ayant atteint un point limite seront euthanasiés. Dans le cas contraire, les animaux pourront être réutilisés, sous réserve de leur état de santé, ou adoptés, à condition d'avoir retrouvé un état de santé compatible, de ne présenter aucun risque de contagion pour l'humain ou d'autres animaux et sous réserve de la validation de l'adoption par les autorités sanitaires.

Remplacement

Les tests d’efficacité et de sureté necessitent un organisme complet avec un système immunitaire fonctionnel, un système sanguin et la présence des organes cibles des pathogènes, qui ne peuvent être reproduits artificiellement du fait de la complexité des mécanismes/intéractions.

Réduction

Le nombre sera réduit au minimum nécessaire à l'obtention de données pertinentes, tout en respectant les exigences réglementaires, nous estimons qu’un nombre de 5 chats par groupe expérimental sera suffisant. A titre d’exemple, la pharmacopée européenne préconise l’utilisation de 10 chats par groupe pour les tests d’effficacité des vaccins contre la FCV (Ph. Eur. N°1102), le FHV (Ph. Eur. N°1206), la FeLV (Ph. Eur. N°1321), la chlamidiose (Ph. Eur. N°2324) et 5 chats par groupe pour la FPV (Ph. Eur. N°0251). Par conséquent, sur la base de ces recommandations et en tenant compte de la nature expérimentale de ces études et des données précédentes provenant des expériences de vaccination montrant une faible variabilité des signes cliniques entre les individus, nous avons estimé que 5 chats par groupe permettront d'obtenir suffisamment d'informations pour les objectifs des études. Lors des précédentes études réalisées, ce nombre est apparus suffisant pour obtenir des résultats satisfaisants. Les animaux ayant uniquement participé à la phase de vaccination pourront être réutilisés et participeront ainsi à plusiseurs études.

Raffinement

Les animaux seront hébergés dans le respect de leurs besoins éthologiques avec des enrichissements propres à l’espèce. Afin de préserver le bien-être des animaux pendant l’essai, les chats seront évalués quotidiennement par du personnel qualifié. Les animaux seront retirés de l'étude s'ils doivent suivre un traitement concomitant qui compromet leur aptitude à participer à l'étude, ou si leur état de santé se détériore au point de compromettre leur bien-être. Dans le cas où une altération de leur bien-être serait constatée, des mesures correctives appropriées seront mises en place, notamment des soins de soutien (nursing) tels que l’administration de gel nutritif, l’hydratation par injections de NaCl par voie sous-cutanée ou intraveineuse, ainsi que l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens en cas de fièvre ou d’abattement, etc. Des grilles de scoring de signes cliniques spécifiques à chaque pathogène inoculé seront utilisés afin de déterminer un score journalier d'état clinique. Dans le cas où l'animal présenterait de la douleur, de la souffrance ou de la détresse, selon la ponctuation obtenue dans l'évaluation des signes cliniques, un vétérinaire examinera l'animal afin de déterminer l'origine de la douleur, de la souffrance ou de la détresse et appliquera les actions correctives nécessaires (traitement si possible, sortie d'étude ou euthanasie). Les animaux seront hébergés en groupe d'individus compatibles, dans de grandes salles d'hébergement, avec un enrichissement adapté à l'espèce et à leur âge, et avec des intéractions positives quotidiennes avec le personnel en charge des soins. Un programme de socialisation basé sur le renforcement positif (friandises, jeux) sera mis en place dés l’arrivée des animaux afin de limiter le stress engendré par les manipulations nécessaires à l'étude, et de diminuer autant que possible le recours aux sédations..

Choix des espèces

Le chat est l'espèce cible des vaccins mis au point et des pathogènes utilisés. Les animaux seront de jeunes chats âgés de 8 à 24 semaines, de façon à correspondre aux âges du schéma vaccinal envisagé et aux âges des infections expérimentales à réaliser (1 à 3 semaines après la 2ème vaccination, en général).

L'évaluation réglementaire de dispositifs oculaires implantables mobilise 40 chiens et 200 cochons, tous tués à l'issue, dans des procédures classées en souffrance modérée. Les animaux reçoivent des prélèvements sanguins hebdomadaires, sont anesthésiés pour l'imagerie et l'implantation chirurgicale, une lésion oculaire pouvant être provoquée avant la pose du dispositif. La mise à mort sert à l'examen nécropsique et histopathologique des tissus, censé établir la tolérance locale et la durabilité de l'implant. Le RNT présente ces atteintes comme identiques à celles d'un futur patient humain, cadrage qui déplace la finalité vers la validation industrielle du produit.

Objectifs

Les dispositifs implantables chirurgicalement sont des dispositifs médicaux conçus pour être insérés en totalité ou partiellement dans le corps humain, ou à remplacer une surface épithéliale, grâce à une intervention chirurgicale et à demeurer après l'intervention de façon temporaire ou définitive, pour soutenir les fonctions d'organes ou de tissus spécifiques, surveiller les activités physiologiques ou administrer des médicaments. Les pathologies oculaires entrainent des lésions qui peuvent affecter gravement la vision de manière irréversible. Ces pathologies sont multiples et peuvent atteindre les différents segments de l’œil, comme par exemple: la dégénérescence maculaire liée à l’âge, l'hyperpigmentation focale, la rétinopathie chronique, le décollement de rétine, la néovascularisation, la cataracte, la glaucome, les pathologies de la cornée… Plusieurs pathologies de cécité résultent aussi de la perte des récepteurs ou des cellules de la rétine qui communiquent l’information visuelle au cerveau via le nerf optique. Différentes stratégies thérapeutiques avec dispositifs sont à l’étude comme par exemple des approches pharmacologiques, les thérapies génique ou cellulaire, ou les prothèses rétiniennes qui permettent de proposer une solution aux patients ayant perdu la vision en réactivant les cellules rétiniennes résiduelles par stimulations électriques par dispositif électronique. Ce projet de recherche se déroulera dans deux Etablissements Utilisateurs (EU 1/2 et 2/2) s’intéresse aux nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les pathologies oculaires. L’objectif est de conduire des études permettant d’évaluer de nouveaux dispositifs médicaux implantables, de nouvelles approches chirurgicales visant à restaurer la vision et les fonctions altérées de l’œil. Les différentes itérations de prototypes des dispositifs doivent être confrontées au modèle animal de grande taille qui permet de respecter les contraintes anatomiques trouvées chez l’homme en reproduisant fidèlement le contexte clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire visé pour les futures applications humaines. Les objectifs du projet sont doubles : raffiner les prototypes pour en geler les versions jugées efficaces (efficacité) et sécuritaires (innocuité) dans la phase initiale du projet, ces versions entreront alors dans la phase règlementaire du projet pour valider les dispositifs, méthodes et techniques selon la règlementation en vigueur (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58).

Bénéfices attendus

L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.

Procédures

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. La fréquence des prélèvements pouvant être couramment d’un prélèvement par semaine et d'une durée de moins de cinq minutes - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet.

Impact sur les animaux

Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie pré, per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).

Devenir

Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des examens ophtalmologiques ou d'imagerie par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.

Remplacement

La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.

Réduction

Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.

Raffinement

Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (AINS et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.

Choix des espèces

Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. - Les yeux des porcins et des canins sont en fonction de leurs structures anatomiques les plus semblables à ceux de l'Homme, - Les processus de réparation tissulaire et de cicatrisation est similaire à celui observé chez l'homme, - La taille relative de ces modèles animaux et des organes visés dans ce projet sont compatibles avec l'utilisation d'équipements de chirurgie ophtalmologique, de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.

240 porcs et chiens sont utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l'issue pour évaluation des tissus. Chaque animal peut subir l'implantation chirurgicale de dispositifs oculaires sous anesthésie, des prélèvements sanguins hebdomadaires et des transports entre deux établissements. Le projet vise à valider des implants destinés à restaurer la vision, avec des bénéfices pour les patients annoncés au conditionnel. Le porteur conclut que l'expérimentation sur "organisme entier" est "incontournable" et relève d'une "obligation règlementaire" pour les dispositifs médicaux implantables.

Objectifs

Les dispositifs implantables chirurgicalement sont des dispositifs médicaux conçus pour être insérés en totalité ou partiellement dans le corps humain, ou à remplacer une surface épithéliale, grâce à une intervention chirurgicale et à demeurer après l'intervention de façon temporaire ou définitive, pour soutenir les fonctions d'organes ou de tissus spécifiques, surveiller les activités physiologiques ou administrer des médicaments. Les pathologies oculaires entrainent des lésions qui peuvent affecter gravement la vision de manière irréversible. Ces pathologies sont multiples et peuvent atteindre les différents segments de l’œil, comme par exemple: la dégénérescence maculaire liée à l’âge, l'hyperpigmentation focale, la rétinopathie chronique, le décollement de rétine, la néovascularisation, la cataracte, la glaucome, les pathologies de la cornée… Plusieurs pathologies de cécité résultent aussi de la perte des récepteurs ou des cellules de la rétine qui communiquent l’information visuelle au cerveau via le nerf optique. Différentes stratégies thérapeutiques avec dispositifs sont à l’étude comme par exemple des approches pharmacologiques, les thérapies génique ou cellulaire, ou les prothèses rétiniennes qui permettent de proposer une solution aux patients ayant perdu la vision en réactivant les cellules rétiniennes résiduelles par stimulations électriques par dispositif électronique. Ce projet de recherche se déroulera dans deux Etablissements Utilisateurs (EU 1/2 et 2/2) s’intéresse aux nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les pathologies oculaires. L’objectif est de conduire des études permettant d’évaluer de nouveaux dispositifs médicaux implantables, de nouvelles approches chirurgicales visant à restaurer la vision et les fonctions altérées de l’œil. Les différentes itérations de prototypes des dispositifs doivent être confrontées au modèle animal de grande taille qui permet de respecter les contraintes anatomiques trouvées chez l’homme en reproduisant fidèlement le contexte clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire visé pour les futures applications humaines. Les objectifs du projet sont doubles : raffiner les prototypes pour en geler les versions jugées efficaces (efficacité) et sécuritaires (innocuité) dans la phase initiale du projet, ces versions entreront alors dans la phase règlementaire du projet pour valider les dispositifs, méthodes et techniques selon la règlementation en vigueur (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58).

Bénéfices attendus

L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.

Procédures

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. La fréquence des prélèvements pouvant être couramment d’un prélèvement par semaine et d'une durée de moins de cinq minutes - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet.

Impact sur les animaux

Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie pré, per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).

Devenir

Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des examens ophtalmologiques ou d'imagerie par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.

Remplacement

La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.

Réduction

Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.

Raffinement

Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (AINS et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.

Choix des espèces

Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. - Les yeux des porcins et des canins sont en fonction de leurs structures anatomiques les plus semblables à ceux de l'Homme, - Les processus de réparation tissulaire et de cicatrisation est similaire à celui observé chez l'homme, - La taille relative de ces modèles animaux et des organes visés dans ce projet sont compatibles avec l'utilisation d'équipements de chirurgie ophtalmologique, de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.