Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-09-30 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-308706)
620 souris subissent une greffe de cellules tumorales dans le caecum puis l’ablation d’une partie de cet organe, sur les 1 240 utilisées pour tester l’efficacité du médicament. 1 330 souris vont être utilisées en tout, toutes tuées à l’issue, dont 1 240 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Trois d’entre elles sont utilisées pour former le personnel aux gestes de chirurgie, et une cohorte est tuée chaque semaine de la troisième à la huitième pour observer la prise tumorale et l’apparition de métastases. Le porteur écrit que les traitements « n’entraineront pas de douleur supérieure à celle d’une piqure d’aiguille », alors que 1 240 souris sont déclarées en souffrance sévère.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le cancer colorectal est le second cancer, en terme de fréquence, chez la femme (après le cancer du sein) et le troisième chez l’homme (après le cancer du poumon et celui de la prostate). Les cancers coliques ont une fréquence élevée en France : chaque jour, 100 personnes apprennent qu’elles ont un cancer colorectal. Plus exactement, on découvre 33 000 nouveaux cas par an, et 16 000 personnes en meurent. Chez les non-fumeurs, il est la deuxième cause de mortalité par cancer. Les hommes sont un peu plus touchés que les femmes (taux d’incidence de 40 et 27 pour 100000, respectivement). Aux Etats-Unis, le cancer colorectal est la deuxième cause majeure de décès par cancer et le troisième par ordre de fréquence chez l’homme et chez la femme. L’arrivée des thérapies ciblées représente une nouvelle avancée, avec notamment les anticorps permettant de bloquer la formation de petits vaisseaux sanguins destinés à fournir à la tumeur l’énergie dont elle a besoin pour grossir. Celle-ci est alors privée des nutriments indispensables à sa croissance et régresse. Une autre approche ciblée concerne les tumeurs qui surexpriment un facteur de croissance cellulaire. Les premiers résultats montrent qu’associées à la chimiothérapie, ces molécules augmentent le taux de réponse des patients. Elles font actuellement l’objet de nombreuses études. Mais beaucoup d’études ciblent l’environnement de la tumeur afin de bloquer son développement mais pas la tumeur directement. Aujourd’hui, dans le cas du cancer colorectal, trop peu de molécules thérapeutiques ciblent directement des marqueurs exprimés sur les cellules cancéreuses car leur profil d’expression et leur fonctionnalité varient fortement en fonction des mutations accumulées dans les cellules cancéreuses.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous développons une nouvelle approche d’immunothérapie orale qui montre des résultats prometteurs dans la réduction des tumeurs locales. L’efficacité du médicament est l’élément critique pour l’adoption d’un nouveau médicament, mais la voie d’administration l’est tout autant : en prenant le produit par voie orale, le patient redevient acteur de son long parcours de soins et il n’a plus besoin de se déplacer à l’hôpital pour poursuivre son traitement. L’impact sur l’amélioration de la qualité de vie du patient sera considérable, lorsque le médicament sera approuvé et utilisé. Concernant le coût de traitement, il sera diminué de toute la partie de la prise en charge hospitalière et du transport du patient jusqu’au centre de soins. À mesure que le coût des soins dans les hôpitaux augmente, il est de plus en plus nécessaire de trouver des alternatives économiques pour toujours garantir la même qualité de soins au patient. Maintenir les patients à domicile en leur permettant de poursuivre leur traitement à distance améliore considérablement l’accès aux soins pour les patients vivant dans des zones rurales dépourvues d’infrastructures médicales importantes (Hôpitaux universitaires, centres de recherche contre le cancer de pointe, centres d’investigation clinique pour les essais cliniques). De plus, les traitements contre le cancer sont généralement extrêmement toxiques, constituant un challenge pour les médecins prescripteurs qui doivent trouver le meilleur équilibre entre bénéfice thérapeutique et tolérance pour le patient. Les effets secondaires nombreux et variés selon les conditions physiologiques du patient rendent le parcours de soins du patient extrêmement difficile à vivre. A cela s’ajoute la lourdeur d’un traitement qui nécessite une administration régulière à l’hôpital (parfois chaque semaine), souvent pendant de longues heures (4 à 6 heures) voire des jours, par perfusion sous contrôle médical. Pour le bien-être du patient, l’administration orale d’un traitement anticancéreux représentera une révolution et une amélioration sans précédent de sa qualité de vie. Enfin, notre démarche s’inscrit dans le contexte du traitement d’indications orphelines telles que les lésions précancéreuses de la muqueuse buccale, qui laissent, par définition, les patients sans aucune chance de traitement.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
4 animaux vont avoir une greffe sous-cutanée au niveau du flanc sous anesthésie. Chaque semaine durant 10 semaines, ils seront suivis par imagerie sous anesthésie, ils seront pesés et auront un prélèvement de sang toutes les 2 semaines. 32 animaux vont recevoir une greffe dans le caecum. Les souris seront anesthésiées et pesées. Chaque semaine, ils seront suivis en imagerie. Ils auront également un prélèvement de sang toutes les 2 semaines. Dès la 3ème semaine et jusqu’à la 8ème, 4 animaux seront euthanasiés par semaine pour observer la prise tumorale et l’apparition de métastases. 3 animaux seront utilisés pour la formation du personnel par une vétérinaire aux gestes techniques de chirurgie. Pour les tests d’efficacité du médicament, 1240 animaux recevront une greffe. Dans ce groupe, la moitié des animaux (soit 620) auront une résection caecale. Pour chaque groupe, différentes posologies de traitements par gavage et/ou injections seront administrées. Le suivi sera réalisé en imagerie et par observation quotidienne de l’état général des animaux en accord avec une grille de score et le bien-être animal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’injection en sous-cutanée des cellules cancéreuses, l’analyse par imagerie de l’animal vont entrainer au réveil de l’animal un léger stress. Les gestes de chirurgie entrainent au réveil des animaux de l’inconfort et du stress malgré la prise en charge de la douleur avec l’analgésie et des anti-inflammatoire. Cette douleur résultante peut être observée pendant 48h. Les traitements n’entraineront pas de douleur supérieure à celle d’une piqure d’aiguille. Elles entraineront un léger stress sur les animaux sur la durée de la contention comme lors des gavages.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Après le traitement, chaque cohorte sera mise à mort à un temps donné afin de prélever les organes (caecum, foie, poumon…) pour observer la présence de tumeur au niveau du caecum et la présence de métastases dans les autres organes. En parallèle, des analyses permettront d’observer les populations immunitaires recrutées au niveau de la tumeur mais aussi des autres organes permettant de valider l’action des anticorps médicaments.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des tests sur cellules ont été au préalable effectués afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de notre traitement cependant le recours unique à des techniques sur cellule ou sur organes isolés est impossible car le développement tumoral et le suivi du traitement nécessité la prise en compte de l’organisme entier. En effet, les différents traitements doivent être testés dans le contexte d’un organisme entier afin d’évaluer leur efficacité, notamment dans le cadre d’une admnistration orale. De plus, le candidat médicament nécessite pour son fonctionnement le recrutement de l’ensemble des cellules du système immunitaire (muqueux et sanguins). Enfin, ces techniques in vivo nous permettent de vérifier l’accessibilité de notre traitement à la tumeur tissulaire ou aux métastases à distance du site primaire tumoral et du site d’absorption de notre molécule.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de tester ces différentes conditions de manière fiable, il faut un nombre suffisant d’animaux afin d’obtenir des résultats robustes nous permettant de passer à des études pré-cliniques réglementaires puis cliniques chez l’Homme. La 1ère procédure permettra de valider la croissance de la lignée cellulaire tumorale humaine dans un modèle de souris immunodéprimée et de valider le suivi de la prise tumorale par imagerie préclinique. La 2ème procédure permettra de déterminer la vitesse de croissance et le temps d’apparition de métastases de la greffe tumorale par imagerie et de suivre la colonisation métastatique. L’utilisation de l’imagerie permet de suivre un même animal de manière non invasive et tout au long du développpement tumoral, et d’anticiper l’apparition de foyers tumoraux non détectables par d’autres techniques. Il sera ainsi possible de réaliser des groupes d’animaux ayant les mêmes caractéristiques pour tester nos traitement saugmentant la robustesse de nos résultats et ainsi réduire le nombre d’animaux utilisés. La 3ème procédure correspond à la formation de notre personnel auprès d’une vétérinaire référente. Pour limiter le nombre d’animaux utilisés lors de cette formation, le geste technique sera tout d’abord appris sur essais cadavériques avec des animaux surnuméraires provenant des élevages de l’animalerie et devant être euthanasiés. Lors de la 4ème étude, le nombre d’animaux est imposé par la société partenaire certifiant les études pécliniques réglementaires afin de consituter le dossier pour aboutir in fine à des essais cliniques.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de limiter le stress des animaux, ils seront manipulés régulièrement lors du change et des surveillances afin de les habituer aux différentes manipulations. Les procédures de chirurgie seront réalisées selon les dernières recommandations nationales avec une anesthésie stable et contrôlée avec prise de la douleur avec analgésie et anesthésie locale. Tout est mis en place pour garantir l’absence de contamination des animaux lors des gestes de chirurgie. Une bonne prise en charge de la douleur post-chirurgie sera effectuée pour le bien-être des animaux. Lors des procédures de chirurgie et d’imagerie les animaux seront maintenus sur tapis chauffant à 37°C. Pour éviter toute sécheresse oculaire du gel ophtalmique sera appliqué.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’espèce a été choisie pour son temps de gestation court et elle possède un système immunitaire proche de celui de l’Homme. Les lignées murines immunodéficientes permettent de greffer des cellules tumorales d’origine humaine pour étudier la prolifération et le traitement. Les greffes tumorales seront réalisées sur des animaux jeunes (entre 2 et 4 mois), âge auquel la prise de greffe est optimal chez ces animaux.