Etude des mécanismes et réponses immunitaires des allergies alimentaires chez la souris, test de candidats médicaments et thérapies innovantes

Les allergies alimentaires et les réactions graves qu’elles peuvent provoquer, comme l’anaphylaxie (une réaction très rapide pouvant mettre la vie en danger), constituent aujourd’hui un important problème de santé publique. Leur fréquence augmente et elles peuvent être très sévères. En Europe, on estime que 3 à 6 % des adultes et 6 à 13 % des enfants sont concernés. L’allergie à l’arachide est l’une des plus redoutées. Lorsqu’une personne allergique en consomme, elle peut développer des symptômes digestifs (vomissements, diarrhée, douleurs au ventre), cutanés (gonflements), respiratoires (difficultés à respirer) et cardiovasculaires (baisse de la tension), pouvant aller jusqu’à la perte de connaissance et, dans de rares cas, au décès. Pour mieux comprendre ces allergies et développer de nouveaux traitements, les chercheurs utilisent des modèles animaux, notamment des modèles chez la souris. Cela permet d’étudier de près les mécanismes biologiques qui déclenchent l’allergie et l’anaphylaxie. L’objectif de ce projet est de créer et d’analyser un modèle de souris allergiques à l’arachide (par exemple au beurre d’arachide). Ce modèle aidera à mieux comprendre comment l’allergie se développe, comment la réaction allergique survient et quels sont les mécanismes immunologiques impliqués. À terme, il servira aussi à tester de nouveaux médicaments ou stratégies thérapeutiques contre l’allergie à l’arachide. Le projet se déroule en trois procédure autour des objectifs spécifiques suivants : 1. Développer le modèle d’allergie alimentaire o Mettre au point un protocole reproductible pour rendre les souris allergiques à l’arachide et déclencher une réaction allergique. o Déterminer les doses, la fréquence et les conditions qui provoquent une réaction allergique fiable et spécifique. 2.Tester des composés à visée thérapeutique o Évaluer l’efficacité de candidats médicaments pour réduire ou prévenir la réaction allergique. 3. Etudier les mécanismes biologiques impliqués o Analyser les voies de signalisation et les réponses immunitaires activées dans ce modèle.

L’allergie à l’arachide est l’une des allergies alimentaires les plus graves. Elle peut durer toute la vie et provoquer des réactions très violentes, comme le choc anaphylactique, qui peut être mortel. Aujourd’hui, il n’existe aucun traitement pour guérir cette allergie : la seule solution est d’éviter complètement l’arachide et de savoir réagir en cas d’urgence. Ce projet vise plusieurs objectifs importants : • Mieux comprendre comment et pourquoi le corps devient allergique à l’arachide, en étudiant les mécanismes du système immunitaire impliqués dans ces réactions. • Créer un modèle animal fiable pour pouvoir tester de nouveaux médicaments, des méthodes pour rendre les patients moins sensibles à l’arachide, ou de nouvelles formes d’immunothérapie. • Identifier des marqueurs biologiques capables de prédire la gravité de l’allergie ou la manière dont un patient répondra à un futur traitement. Ces avancées permettront d’améliorer la prise en charge des personnes allergiques, de réduire le nombre d’hospitalisations dues aux réactions graves, et de favoriser le développement de traitements plus ciblés et mieux tolérés à l’avenir.

L’administration de traitement par injections répétées pourra provoquer de petits hématomes au niveau du site de la piqûre. La contention de l’animal ainsi que la piqure de l’aiguille pour l’injection des traitements et le prélèvement submandibullaire (5x maximum, et 1x/semaine) peuvent induire une douleur légère, de courte durée (quelques secondes) et un stress. L’administration intragastrique peut entraîner chez les animaux des lésions au niveau de l’œsophage et du foie, ainsi qu’un stress important lié à la manipulation répétée. Les souris en expérimentation sont observées tous les jours pour identifier d’éventuels effets indésirables et d’éventuels signes de souffrance.

Ce modèle induit des douleurs inflammatoires à l’animal liées au développement de la pathologie par exemple diarrhée, douleurs abdominales comme chez l’homme. La douleur pourra générer une hypothermie et/ou une perte de poids. L’administration de traitement par injections répétées pourra provoquer de petits hématomes au niveau du site de la piqûre. L’administration intragastrique peut entraîner chez les animaux des lésions au niveau de l’œsophage et du foie, ainsi qu’un stress important lié à la manipulation répétée. La contention de l’animal ainsi que la piqure de l’aiguille pour l’injection des traitements et le prélèvement submandibullaire peuvent induire une douleur légère, de courte durée (quelques secondes) et un stress. Les souris en expérimentation sont observées tous les jours pour identifier d’éventuels effets indésirables et d’éventuels signes de souffrance. Nous proposons donc une procédure de suivi utilisant une grille de score. Les souris génétiquement modifiées utilisées dans ce projet pourront présenter un phénotype dommageable du fait de leur sensibilité plus élevée aux infections, car elles présentent une absence de défenses immunitaires efficaces. Si elles sont contaminées par des bactéries et/ou virus, cela entrainerait leur décès. Si nous sommes amenés à en utiliser, elles seront donc hébergées en portoir ventilé où il y a une très haute protection contre ces agents pathogènes empêchant ainsi l’expression de ce phénotype. Ce statut est également garanti durant les différentes manipulations pendant lesquelles des procédures strictes sont respectées (désinfection du matériel, entretien des locaux, ordre de passage des souris s’il y a lieu).

Tous les animaux sont mis à mort afin d’effectuer des prélèvements qui permettront d’analyser différents paramètres immunologiques et histologiques nécessaires à la validation du modèle et l’analyse de l’effet des différentes molécules et thérapies testées.

La souris (Mus musculus) est l’espèce la plus pertinente pour ce projet en raison de sa réponse immunitaire bien caractérisée et de sa forte sensibilité aux allergènes alimentaires. Les souris de différentes lignées classiques sont particulièrement adaptées pour modéliser la sensibilisation à l’arachide et les réactions allergiques. La souris permet une reproductibilité expérimentale élevée, un suivi longitudinal individuel, et offre un accès à de nombreux outils immunologiques et génétiques (anticorps, lignées transgéniques). Les animaux sont utilisés au stade adulte, de 7 à 16 semaines à l’arrivée afin de disposer d’organes avec un processus de développement terminé et dont le système immunitaire est mature (développement thymique achevé).