Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-01-10 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-559384)
Gavés chaque jour pendant toute la durée de l’étude avec des molécules jamais testées auparavant dans leur espèce, 2 700 rats vont être utilisés sur trois ans, dont 450 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, 1 350 un niveau modéré et 900 un niveau léger. Le porteur énumère les signes de toxicité attendus : pertes de poids, salivation, convulsions, prostration, tremblements, variations de la mobilité et de l’agressivité. Il qualifie par ailleurs le gavage quotidien d’une simple « gêne légère lors de la contention ». Tous les rats seront tués pour prélever les organes destinés aux analyses transcriptomiques, l’objectif immédiat étant de fixer la dose maximale tolérée avant des études plus longues.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet permet de fournir des informations sur les dangers pour la santé qui peuvent résulter d’une exposition à une substance d’essai par voie orale pendant une période courte. Il vise à mettre en application un type d’étude, recommandé par l’EPA (Agence de Protection Environnemental des Etats-Unis), qui a pour but d’évaluer le point de départ d’effet toxicologique via une approche Transcriptomique. La transcriptomique est la mesure à grande échelle des changements d’expression des gènes, son application à la toxicologie permet une caractérisation étendue des processus et voies biologiques qui peuvent être perturbés suite à une exposition à un produit chimique. Ce projet comprend un type d’études courtes, dénommées ETAP (pour EPA « Transcriptomic Assessment Products ») visant deux objectifs principaux : 1) L’évaluation de la dose maximale tolérée par les rongeurs. 2) L’identification de potentiel tissus cibles par une approche OMICs, et plus particulièrement transcriptomique, et la caractérisation de point de départ d’éventuels perturbations de l’homéostasie tissulaire. Ce projet vise à mettre en application cette recommandation. Ainsi, le projet est utilisé pour fournir des informations sur le potentiel toxique d’un produit au début de son développement, et dans une première phase de validation (preuve de concept) sur des produits de réferences ou des produits pour lesquels des données ont déjà été générées. Ces études de courtes durées permettent de cribler les molécules et d’arrêter le développement de molécules trop actives, évitant ainsi de les tester dans des études plus longues et plus demandeuses en animaux (réduction). De plus, elles permettent de mieux définir les doses qui pourront être utilisées dans des études sub-aigues et sub-chroniques requises par les autorités (raffinement).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces études conduites avec un nombre minimal d’animaux permettent de déterminer la dose maximale tolérée par le rongeur. Cette dose sera utilisée ultérieurement dans d’autres études plus longues ou comprenant plus d’animaux et doit générer des effets toxicologiques modérés. Ces études permettent également de déterminer et d’évaluer le potentiel toxique d’un composé pour chercher des effets ou constater l’absence d’effets toxiques, déterminer la concentration sans effet nocif observé, identifier des organes cibles et évaluer les changements biologiques provoqués par l’administration du produit, évaluer la concentration plasmatique du produit et de ses métabolites, et de certains biomarqueurs, évaluer le profil de bioaccumulation du produit dans certains organes, apporter des informations sur la sélection des doses pour les études ultérieures ainsi que de potentielles informations sur le mode d’action de la molécule. En outre, l’approche transcriptomique, permet l’identification de potentiels tissus cibles via la caractérisation de point de départ de perturbations de l’homéostasie tissulaire. Ce type d’étude très précoce permet de mettre en évidence le profil toxicologique du produit afin de pouvoir arrêter le développement de molécules qui pourraient présenter des alertes importantes et ainsi éviter des études plus longues avec plus d’animaux.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un gavage journalier sur animaux vigiles, se faisant en 15 secondes, tout au long de l’étude à l’aide de sondes souples adaptées à la taille et à l’âge des animaux. Des prélèvements sanguins réalisés en moins de 2 minutes par animal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets toxiques attendus sur les animaux peuvent être sévères car les molécules n’ont jamais été testées (en administration repétée) au préalable dans l’espèce, à l’âge et aux doses choisies. Les signes de toxicité pouvant apparaitre en cours d’étude incluent des pertes de poids, une diminution de la consommation de nourriture ou des signes cliniques de type augmentation de salivation, convulsion, prostration, augmentation ou diminution de la mobilité et de l’agressivité, tremblement ou impact sur la température corporelle. Les animauxsont soumis à des gavages journaliers à l’aide de sonde souple qui peuvent induire une gène légère lors de la contention. En cours d’étude, plusieurs échantillons de sang peuvent être prélevés au cours d’une période de 24h. Les prélèvements peuvent être faits via la veine caudale ou la veine saphène. Ces derniers peuvent induire une douleur légère et de petits hématomes qui disparaissent rapidement.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort afin de collecter des organes destinés à être analysés en transcriptomique
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avant d’avoir recours aux études animales, de nombreux essais in vitro sont utilisés pour identifier/confirmer des mécanismes d’action (par exemple l’activation d’un récepteur, l’inhibition / activation de certaines enzymes clés). Mais ils ne peuvent prendre en compte l’intégralité des mécanismes conduisant ou pas à l’induction d’effets toxiques (par exemple, les changements histopathologiques dans les organes cibles), ni la gravité des effets induits par l’exposition au produit. En outre, certains paramètres ne peuvent pas être mesurés in vitro. Différents paramètres doivent donc être mesurés chez l’animal. Les études décrites dans ce projet servent à préparer la réalisation des études règlementaires indispensables à leur homologation. De même, pour comprendre le mode d’action d’une toxicité spécifique, un enchaînement d’évènements biologiques au niveau moléculaire et tissulaire doit être identifié et caractérisé.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet pourra permettre à terme de réduire le nombre d’études de tolerabilité et de screening biocinétique, en couvrant les données de toxicité fournis par ces deux types d’études tout en fournissant des informations précoces complémentaires. Ces études se font dans le respect des 3Rs avec un nombre restreint d’animaux. Un total estimé de 900 rats pourra être utilisé chaque année, pour tester environ 15 molécules différentes pour un total de 2700 rats sur 3 années pour ce projet. Le nombre d’animaux est justifié par la recommandation de l’EPA, permettant une analyse statistique suffisante (par exemple signification inférieure à p≤5%). Les tests statistiques utilisés ont été définis par un statisticien interne ou par un consultant externe spécialisé et correspondent aux tests classiquement utilisés et acceptés en toxicologie.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ces études, les animaux sont hébergés en groupe avec un enrichissement du milieu adapté à leur âge et leur espèce. Les animaux sont alimentés par une nourriture contrôlée et adaptée, les certificats concernant cette nourriture sont archivés par le laboratoire. Les animaux sont observés quotidiennement y compris les week-ends. Ils sont pesés à intervalle régulier pour vérifier leur croissance et leur bien-être. La consommation de nourriture peut également être mesurée à intervalle régulier. Toutes ces mesures sont réalisées par des techniciens confirmés qui suivent des périodes de reformation régulière. Des points limites ont été identifiés qui peuvent nécessiter la mise à mort précoce de l’animal qui sera demandée par le directeur d’étude. En cas de problème un vétérinaire est présent sur le site pour assurer un traitement. En cours d’étude si besoin des prélèvements sanguins seront réalisés en fonction des recommandations du NC3R National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research). A la fin de chaque étude, un résumé et une évaluation sur le bien-être animal sont réalisés par la structure du bien-être animal et le comité d’éthique et permet de mettre en place des actions correctives, si nécessaire, avant la fin du projet et son analyse rétrospective.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études sur les animaux décrites dans ce document ont été validées chez le rat (mâle et femelle). Cette espèce est utilisé par la suite dans les études demandées par les lignes directrices internationales. Il y a suffisamment de données pour indiquer que le rat est l’espèce la plus appropriée pour étudier les aspects abordés dans le projet actuel. Ces rongeurs sont les modèles expérimentaux choisis en raison de leur utilisation fréquente dans les études toxicologiques et de la disponibilité de souches suffisamment caractérisées. Ces caractéristiques permettent d’obtenir une grande quantité d’informations sur la physiologie et la pathologie de ces animaux. Jeunes adultes (de 6 à 12 semaines). Le guide de l’EPA recommandant que les animaux en début d’étude soient âgés de 8 à 10 semaines au démarrage du traitement.