Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-08-02 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-575353)
150 macaques à longue queue vont recevoir un ou plusieurs candidats-médicaments par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire ou orale, dans des procédures d’un niveau de souffrance léger. Chaque administration peut être suivie de quinze prélèvements de sang, sans dépasser dix par tranche de vingt-quatre heures, avec des contentions de trois à quinze minutes en chaise ou à la main, et un isolement pouvant durer vingt-quatre heures pour la récolte des urines et des fèces. Aucune mise à mort n’est prévue et les animaux seront gardés vivants à la fin de l’étude, ce que le porteur présente comme une mesure de réduction. Il conclut à des études de pharmacocinétique « indispensables » chez le primate, tout en indiquant qu’aucune approche statistique n’a servi à fixer l’effectif, calé sur les 142 individus utilisés dans l’établissement entre 2019 et 2023.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet consiste à étudier les effets et le devenir de candidats médicaments humains chez le primate non humain (PNH). L’objectif est d’établir le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique de ces molécules dans le but de : 1) Connaître leur biodisponibilité ; 2) Étudier les relations dose-concentration et/ou dose-effet ; 3) Prédire la voie et la dose d’administration pour l’Homme ; 4) Déterminer la forme galénique à utiliser. Ce projet constitue donc une étape importante et indispensable dans le processus de développement d’un candidat médicament. Des prélèvements sanguins répétés seront réalisés après l’administration de la molécule test dans le but d’établir les relations dose-effet et/ou dose-concentration du candidat médicament et/ou de ses métabolites. Ils pourront être associés aux prélèvements d’autres échantillons biologiques (ex : urines, fécès). Différents paramètres physiologiques pertinents pourront également être relevés (ex : température corporelle, poids). L’objectif scientifique de ce type d’étude n’est pas de déterminer une dose toxique. C’est pourquoi, toutes les doses utilisées dans ce projet sont, a priori, efficaces pharmacologiquement mais non toxiques (d’après des études préliminaires in sillico, in vitro et/ou in vivo). Cependant, il sera possible de surveiller certains biomarqueurs d’activité ou de toxicité potentielle sur les échantillons sanguins prélevés (ex : biochimie, coagulation, hématologie, marqueurs de surface cellulaire (cytométrie), cytokines, …). Enfin, aucune mise à mort n’est prévue pour raison scientifique dans le cadre de ce projet.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études qui seront réalisées dans ce projet s’inscrivent dans un stade de développement du candidat médicament bien défini. En effet, elles sont mises en œuvre après les preuves de concept (in vitro et in vivo) dans le but de caractériser au mieux la pharmacocinétique du médicament dans l’organisme (ADME) ainsi que sa pharmacodynamie (effet/dose). Elles permettent aussi souvent de comprendre et de définir l’exposition de l’espèce à la molécule testée afin de préparer de futurs protocoles de toxicité réglementaire. Elles génèrent donc des données scientifiques qui permettront d’affiner les protocoles des études règlementaires sur le PNH. Ces données préliminaires permettront également de réduire le nombre d’animaux mais aussi d’adapter les méthodes de suivi et de raffinement spécifiques aux PNH. Les bénéfices attendus du projet sont donc, à terme, la validation et la mise sur le marché de nouveaux médicaments humain pour des indications ciblées par les substance(s) active(s) testée(s).
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La durée totale du protocole n’excèdera pas 4 mois. Avant tout acte et dans le but de diminuer leur stress, les animaux bénéficieront d’une période d’acclimatation, d’habituation à l’Homme et de conditionnement aux actes techniques (15 jours minimum). Ils pourront recevoir un ou plusieurs candidat(s) médicament(s) par voie intraveineuse (durée de quelques secondes pour une injection bolus et >1 minute pour une injection lente), sous-cutanée, intramusculaire ou par voie orale (contention qui dure entre 3 et 5 minutes en moyenne). 1 à 3 administrations espacées au minimum de 7 jours pourront être réalisée(s). Après la/les administration(s), des prélèvements (contention qui dure entre 3 et 5 minutes en moyenne en module d’isolement ou entre 5 et 15 minute en contention manuelle ou en chaise à contention) ou récolte (sang, urine, fèces) et un suivi des paramètres physiologiques (poids et/ou température corporelle, temps de manipulation entre 3 et 5 minutes en moyenne) pourront être réalisés à intervalles de temps définis afin d’étudier le devenir et les effets de la/les molécule(s) dans l’organisme. Des mesures basales de ces données pourront être réalisées pour les comparer avec celles obtenues post-administration dans le but de détecter toute variation physiologique après administration du candidat médicament. Au maximum, 15 prélèvements sanguins pourront-être réalisés par administration (sans dépasser la limite de 10 prélèvements par 24 heures). Les volumes prélevés et administrés aux animaux tout au long du projet ainsi que les temps de repos accordés entre ces différents actes respecteront les recommandations éthiques en vigueur. Si nécessaire, les animaux pourront être mis à jeun avant la réalisation de prélèvements ou d’administrations. Les différents actes réalisés au cours de ce projet peuvent être moins traumatisants pour les animaux qu’une anesthésie et pourront donc réalisés sur animal vigile. Une sédation pourra être envisagée en cas de besoin. Les animaux seront récompensés à la fin de toute manipulation. Enfin, pour le confort des animaux, certains prélèvements et suivis pourront être réalisés simultanément (ce qui diminuera le nombre de manipulations et de contentions).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Si nécessaire, les animaux pourront être mis à jeun avant la réalisation de prélèvements ou d’administrations, ce qui peut engendrer un stress léger. La durée de cette mise à jeun sera limitée à 16 heures maximum pour le bien-être des animaux. Des réactions locales au niveau des sites d’administration et une réaction systémique de type fièvre peuvent éventuellement apparaître les jours suivant les administrations. Un suivi de la température corporelle et des sites d’administration sera donc réalisé pendant plusieurs jours post-administration. La réalisation de prélèvements de sang pourra également provoquer un stress, une douleur légère et/ou l’apparition de réactions locales (du type hématome ou œdème léger par exemple) au niveau de la zone de ponction. Les prélèvements d’urine/de fécès sont réalisés directement dans le module d’isolement présent dans les volières d’hébergement. Ils n’infligent aucune douleur à l’animal car les urines/fécès sont récoltés dans un bac collecteur situé sous le module d’isolement. Cependant, pendant la récolte, l’animal peut être physiquement isolé de ses congénères pendant maximum 24h, ce qui peut induire un stress léger. Cette nuisance est limitée par le fait que l’animal garde un contact olfactif, visuel et sonore avec ses congénères.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront gardés en vie à la fin de l’étude dans le but de réduire le nombre d’animaux utilisés à des fins scientifiques. Cette décision sera validée par un vétérinaire en consultation avec la structure du bien être animal.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie chez l’animal sont indispensables au développement de nouvelles molécules pharmaceutiques. En effet, celles-ci permettent de : 1) Déterminer la biodisponibilité de candidats médicaments ; 2) Étudier les relations dose-concentration et/ou dose-effet ; 3) Prédire la voie et la dose d’administration chez l’Homme; 4) Déterminer la forme galénique à utiliser. Actuellement, aucune méthode alternative à l’utilisation des animaux (ex : in-vitro, in silico…) n’est susceptible d’apporter le même niveau d’information qu’un organisme vivant entier et complexe dans ce projet.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre estimé d’animaux utilisés dans ce projet a été défini en se basant sur une analyse rétrospective des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie réalisées au sein de l’installation d’essai sur les 5 dernières années (142 animaux utilisés de 2019 à 2023), aucune approche statistique n’a été réalisée. Le nombre d’animaux inclut dans chaque étude sera réduit au minimum sans compromettre les objectifs scientifiques du projet. Au maximum, 4 lots de 4 animaux pourront être utilisés par étude. Ce nombre permettra l’obtention de résultats fiables, transposables et de détecter : 1) Une tendance dans le groupe ; 2) Une valeur extrême ; 3) Des différences inter-sexe (si le groupe contient des mâles et des femelles). Enfin, comme le protocole le permet, les animaux seront gardés en vie à la fin de l’étude dans le but de réduire le nombre d’animaux utilisés à des fins scientifiques (cette décision sera validée par un vétérinaire en consultation avec la structure du bien être animal).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin d’optimiser leur bien-être et de leur permettre d’exprimer leurs besoins comportementaux, les animaux sont hébergés en groupes sociaux de même sexe dans des volières respectant les recommandations de la Directive Européenne 2010/63/UE. De l’eau fraîche ad libitum est mise à leur disposition et un aliment adapté à l’espèce et au poids de chaque individu est distribué quotidiennement. Les paramètres environnementaux de l’animalerie sont également suivis et contrôlés afin de répondre aux exigences physiologiques de l’espèce (ex : température, hygrométrie, intensité lumineuse, cycle d’éclairage, renouvellement d’air). En parallèle, un programme d’enrichissement complet est mis en place au sein de l’animalerie. Ce dernier comprend: 1) Des enrichissements structuraux permettant aux primates d’évoluer dans un environnement tridimensionnel (perchoirs, barres transversales, grillages…) ; 2) De la litière pour leur permettre de fourrager; 3) Des jouets variés faisant l’objet d’une rotation une fois par semaine pour éviter que les animaux ne se lassent; 4) Des friandises (ex: céréales, fruits secs) et des fruits et légumes frais distribués quotidiennement (cachés dans la litière ou dans des jouets distributeurs) ; 5) De la musique d’ambiance diffusée pendant la journée à un volume raisonnable dans le but de réduire le stress en couvrant le bruit causé par les activités du personnel dans les salles adjacentes et en habituant les animaux à la voix humaine. Une période d’acclimatation de 15 jours minimum sera mise en place avant le début de l’étude pour permettre aux animaux de se familiariser avec leur environnement. Un programme d’habituation à l’Homme et de conditionnement aux actes techniques associés à du renforcement positif permettra de réduire le stress des animaux lié aux manipulations (contention, prise de sang, de température rectale). Les animaux seront suivis individuellement et bi-quotidiennement tout au long de l’étude pour détecter tout signe de stress ou de douleur (à l’aide d’une grille d’évaluation de l’état clinique des animaux). De même, le personnel veillera à garder une interaction quotidienne avec chaque animal. Les temps de repos accordés aux animaux entre les prélèvements et les volumes prélevés respecteront les recommandations éthiques en vigueur. Des mesures préventives et correctives de diminution de la douleur et du stress seront déterminées au préalable, anesthésie et analgésie pourront être utilisés, au besoin sur avis vétérinaire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les candidats médicaments étudiés dans ce projet étant à visée humaine, il est important d’avoir recours à un modèle animal pertinent et prédictif. En raison de sa proximité phylogénétique et physiologique avec l’Homme, le primate non humain, plus précisément le macaque cynomolgus, a été retenu dans le cadre de ce projet. En effet, le macaque cynomolgus partage de nombreuses similitudes avec l’Homme, notamment en termes de patrimoine génétique, de processus épigénétiques, d’organisation fonctionnelle de son système nerveux et immunitaire, et de ses principales caractéristiques physiologiques, cognitives et comportementales. Par conséquent, les données obtenues avec ce modèle sont communément plus prédictives des réponses observées chez l’Homme vis à vis d’un candidat médicament. Des juvéniles ou des adultes matures pourront être utilisés dans ce projet. Le choix entre les deux stades de développement sera défini avant le début de l’étude selon les spécificités de chaque candidat médicament et selon l’âge de population cible du traitement.