Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-09-19 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-766124)
Une étude réglementaire de toxicologie, précédée d’une étude pilote qui sert aussi à former les chirurgiens, doit ouvrir la voie aux essais cliniques d’un produit de thérapie tissulaire d’origine humaine contre la maladie de Parkinson. 150 rats Nude immunodéprimés, 20 pour le pilote et 130 pour l’étude principale, vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, et tous seront tués à la fin, ceux de l’étude principale pour l’examen de leurs organes exigé par la réglementation. Après un jeûne la veille, chaque rat reçoit sous anesthésie une injection dans le cerveau, un acte d’environ deux heures trente, et peut présenter ensuite désorientation, perte d’équilibre, hypothermie, douleur, tremblements ou convulsions. Des tests neurocomportementaux, que le texte ne détaille pas, ont lieu avant l’injection puis quatre et vingt-quatre heures après, et le liquide céphalo-rachidien est prélevé sous anesthésie, sans réveil, avant la mise à mort. Le porteur juge « nécessaire » l’immunodéficience partielle des rats pour réduire le risque de rejet du produit d’origine humaine.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le premier objectif de ce projet est la validation du modèle d’administration intracérébrale chez le rat immunodéprimés (étude pilote), incluant la formation des chirurgiens. Une fois le modèle validé, le second objectif de ce projet est la réalisation d’une étude réglementaire de toxicologie générale (étude principale) chez le rat immunodéprimés. Cette étude consiste en l’administration unique du produit à tester (futur médicament) suivie d’observations régulières des animaux, pesées corporelle, évaluation des effets sur les paramètres sanguins et analyse macroscopique ou histopathologique, évaluation de la toxicocinétique et pharmacodynamique du produit. Cette étude permettra d’accéder aux essais cliniques afin de confirmer la sécurité et l’efficacité du produit chez l’Homme avant sa mise sur le marché ou d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les bénéfices attendus sont : – la détermination de la tolérance d’un produit de thérapie tissulaire chez l’animal – l’obtention de l’autorisation d’essai clinique et la réalisation d’essai clinique chez l’homme avec le maximum de sécurité pour les personnes incluses – à long terme la mise sur le marché d’une thérapie innovante permettant de traiter les patients atteints de Parkinson
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chaque animal aura une procédure d’injection intracérébrale unique, réalisée sous anesthésie générale volatile avec surveillance anesthésique et une antalgie suffisante (durée environ 2h30). Des tests neurocomportementaux sont réalisés (durant le prétest et +4h et 24h postadministration ; durée approximative : 5 à 7 min). Un prélèvement de liquide céphalo-rachidien (LCR) et de sang seront réalisés en fin de procédure (avant mise à mort), sur animaux anesthésiés (sans réveil) (durée quelques minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures d’administration intracérébrale sont réalisés sous anesthésie, après mise à jeun la veille. Lors du réveil anesthésique, une désorientation/perte d’équilibre, perte de certains reflexes neurologiques ainsi qu’une hypothermie, une douleur post-injection et baisse d’activité (en raison de la durée de la chirurgie) peuvent être observées temporairement. Des évènements anesthésiques liés à l’anesthésie volatile peuvent survenir. Des signes locaux (oedème, …) au niveau des sites d’administrations peuvent être observés. Des symptômes neurologiques (tremblement, convulsion,…) peuvent être observés à la suite de la procédure d’administration intracérébrale. Les nuisances pour les animaux peuvent être les suivantes (tous les animaux n’ont pas toutes les nuisances) : – Stress, inconfort ou douleur brève, n’excédant pas quelques minutes, lors de prélèvement de sang. – Anesthésie de quelques minutes et réveil d’anesthésie (incoordination) lors des prélèvements de sang réalisés sous anesthésie – Stress lors de changement d’environnement lors d’évaluation neurocomportementale : durée du test en lui-même généralement quelques minutes. – Effets toxicologiques ou pharmacologiques légers à modérés dus à l’administration du candidat médicament à tester (perte de poids, léthargie, excitation, baisse en consommation de nourriture, tremblements, irritation ou inflammation locale au site d’administration…). Des points limites précoces adaptés sont mis en place afin d’éviter une prolongation inutile des effets observés. En cas d’atteinte de ces points limites, des mesures sont rapidement prises pour limiter la souffrance (mise en place d’un traitement analgésique, diminution de la dose testée, suspension de la procédure ou euthanasie).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux de l’étude pilote seront mis à mort en fin d’expérimentation afin de valider la procédure d’administration. Les animaux de l’étude principale seront euthanasiés en fin d’expérimentation en vue d’examens et de prélèvements d’organes ou tissus (examens macroscopiques et microscopiques) tels que requis par la réglementation pour la détermination des organes cibles.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Actuellement, il n’existe pas d’alternative non animale permettant d’évaluer la sécurité et la toxicité, notamment systémique et neurocomportementale des futurs candidats médicaments dans le cadre du développement de thérapies innovantes, telles que la thérapie tissulaire. Il n’existe pas non plus d’alternative non animale pour valider que la technique d’administration intracérébrale aboutit à une exposition de l’animal au candidat médicament et que celle-ci est bien tolérée (analyse histopathologique). Dans ces études, un relevé des signes cliniques et des paramètres sanguins des animaux est requis, ainsi qu’une évaluation macroscopique et microscopique des organes il est donc nécessaire d’avoir accès à l’animal dans son entièreté, pour évaluer l’ensemble des paramètres demandés par les guidelines.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux dans ce projet a été défini sur la base du nombre minimum d’animaux requis pour pouvoir conclure à la validation de la technique. Afin de réduire ce nombre au minimum, les techniciens ont été préalablement formés en ex-vivo. Le nombre d’animaux dans ce projet est basé sur les guidelines et est le minimum pour pouvoir interpréter et conclure sur l’évaluation histopathologique et l’analyse de biodistribution. Au total, 150 animaux seront utilisés dans ce projet : 20 animaux pour l’étude pilote, 130 animaux pour l’étude principale. L’étude pilote, sur un nombre limité d’animaux, va permettre de mettre au point et valider la technique d’administration intracérébrale et avant le démarrage de l’étude principale, qui a pour but de déterminer la toxicité d’un candidat médicament sur un nombre plus important d’animaux
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux auront une période d’acclimatation aux conditions environnementales avant le début des procédures. Les rats seront hébergés en groupes sociaux sauf incompatibilité comportementale, dans des portoirs ventilés avec filtration de l’air, dans des cages sur fond plastique et sur de la litière de cellulose avec un enrichissement adapté (papier kraft, tunnel, …). La procédure d’administration intracérébrale sera réalisée sous anesthésie générale volatile avec surveillance anesthésique. Une analgésie préventive sera mise en place avant et après administration du produit de l’élément d’essai afin d’anticiper toute douleur ou détresse chez les animaux. Des mesures de prévention de l’hypothermie seront appliquées pendant l’anesthésie et au réveil. En raison du potentiel impact de l’administration intracérébrale, une évaluation neurocomportementale sera réalisée durant le pretest et après adminisration. De plus, les animaux ont accès a une eau de boisson filtrées et le matériel qui rentre dans l’animalerie est désinfecté. Les animaux sont observés au moins 1 fois par jour (incluant le week end) afin de permettre la détection rapide de signes cliniques et d’agir au plus vite pour limiter toute souffrance ou douleur inutile et sont évalués par le vétérinaire en cas d’anomalies. Des anti-inflammatoires / antibioiques seront prescrits en cas de signes d’infection locale et/ ou d’hyperthermie sans atteinte neurologique. L’euthanasie sera réalisée si les signes cliniques suivants sont observés : • convulsions ne rétrocédant pas spontanément ou à l’administration d’anti-convulsivants ou convulsions répétées dans la même journée • incapacité prolongée de l’animal à se déplacer ou pertes d’équilibres durables impactant la qualité de vie de l’animal • atteinte importante du niveau de conscience et vigilance de l’animal • stéréotypie • hyperthermie supérieure à 40°C ne répondant pas au traitement• signes de détresse et/ou douleur
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le rat répond aux exigences réglementaires pour la réalisation d’études précliniques. Dans le cadre de ce projet des rats immunodéprimés (rat Nude RNU) seront utilisés afin de permettre l’évaluation toxicologique d’un produit de thérapie tissulaire. Une immunodéficience partielle des animaux est nécessaire afin de réduire le risque de rejet en raison de l’origine humaine du produit de thérapie tissulaire. L’ensemble du projet se fera sur jeunes adultes/adultes afin de mimer les futures conditions d’utilisation clinique.