Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-05-14 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-916023)
Un niveau de douleur jugé trop élevé déclenche la mise à mort anticipée, seuil que le porteur fixe au moyen d’une grille de score. 1 020 souris vont être utilisées, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, toutes tuées à l’issue après un prélèvement sanguin intracardiaque. Une tumeur leur est greffée dans le rectum sous anesthésie générale, suivie de deux injections de chimiothérapie sur animal vigile, d’un gel immunostimulant administré par l’anus et d’un suivi par imagerie deux fois par semaine, la tumeur pouvant provoquer ulcères, douleurs et occlusion du côlon. Les groupes comptent vingt souris parce que le porteur anticipe 20 % d’échecs de greffe et jusqu’à 40 % de morts sous chimiothérapie seule, de sorte qu’il en reste dix à analyser.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La radiothérapie combinée à la chimiothérapie est chez le patient actuellement, le traitement de référence des cancers du rectum avant la chirurgie. Cependant, la radiothérapie est associée à d’importants effets secondaires (Incontinence urinaire, incontinence fécale…). Des travaux publiés récemment suggèrent que la chimiothérapie seule pourrait être une alternative à ce protocole de traitement. Cependant la guérison complète après traitement médical, qui permet alors d’éviter la chirurgie, est inférieure à 20%. La survie globale à 10 ans, liée à la récidive généralisée du cancer, est de 50%. En parallèle, il est démontré que l’immunothérapie améliorait la réponse du traitement sur des modèles de cancer colorectal. En effet, l’activation de l’immunité permettrait de majorer l’effet des traitements des cancers du rectum. C’est pourquoi nous souhaitons évaluer l’effet d’une immunothérapie locale associée à la chimiothérapie dans le cancer du rectum en remplacement de la radio-chimiotherapie. Pour valider notre hypothèse, nous souhaitons mettre en place un modèle de cancer du rectum chez la souris, et associer à la chimiothérapie une immunothérapie locale par administration intra rectale de notre immunogel. L’efficacité du traitement sera étudiée en suivant la croissance tumorale des tumeurs par imagerie optique et en échographie, en suivant la survie des souris, et en étudiant la réponse immunologique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Cette étude devrait permettre de définir et valider l’immunochimiothérapie pour améliorer le taux de guérison et diminuer le risque de développement de métastases du cancer du rectum. L’amélioration de cette guérison après traitement médical serait un argument en plus permettant d’avoir moins recours à la chirurgie. Le non recours à la chirurgie du rectum après une réponse complète aux traitements médicaux est au coeur des essais cliniques actuels sur les traitements du cancer du rectum, car elle permet de diminuer la morbidité et les séquelles liées à la chirurgie. Les résultats de cet essai préclinique pourront aboutir au design d’une étude clinique incluant l’immunothérapie locale aux standards de traitement du cancer du rectum chez l’Homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à une procédure de greffe tumorale en début de chaque procédure, correspondant à une injection intra rectale de cellules tumorales. Cette injection se fera une fois par procédure et sera réalisée sous anesthésie générale. Pour le suivi de croissance tumorale par imagerie bioluminescente 2 fois par semaine, les souris seront anesthésiées par inhalation de gaz. Elles recevront également à ce moment une injection intrapéritonéale de luciférine. Les chimiothérapies administrées pendant le projet seront injectées vigile par voie intrapéritonéale. Les souris traitées recevront 2 injections de chimiothérapie. Les souris traitées par notre gel recevront une injection de gel par l’anus sous anesthésie générale. En cas d’échec de cette voie, le gel sera injecté directement dans la tumeur, par voie anale, sous anesthésie générale également. En cas de douleur au cours du projet, les souris recevront une analgésie par injection sous-cutané d’antalgique. Au moment de leur mise à mort, un prélèvement sanguin intracardiaque sera effectué. Ce prélèvement sera effectué sous sédation profonde par une injection intrapéritonéale de médicaments anesthésiants. Les souris seront par la suite mises à mort sous anesthésie générale.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La greffe de tumeur orthotopique pourrait être responsable de douleurs (ulcères, lésions) et de perte de poids. Les chimiothérapies incluent dans cette étude, peuvent entrainer chez l’Homme des mucites, des troubles du rythme cardiaque, des neuropathies périphériques. Les signes généraux de douleur, d’asthénie, de diarrhées ou de troubles de la mobilité seront particulièrement surveillés chez la souris après injection. De par sa localisation, on peut supposer que la tumeur pourrait-être responsable d’occlusion du côlon, malgré l’absence de description dans la littérature. Nous serons donc particulièrement attentifs à des signes de gonflement de l’abdomen, en plus des signes d’altération de l’état général.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des animaux seront mises à mort à l’issu de chaque procédure pour prélèvement et analyse anatomopathologique
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons préalablement évalué par des expériences in vitro plusieurs formulations de gel pour ne tester chez l’animal que les formulations finales. A la suite de ces expériences in vitro, notre modèle doit maitenant être appliqué à l’animal pour tendre vers une approche clinique chez l’Homme. La modification de l’environnement de la tumeur, qui est particulièrement riche et complexe chez l’Homme et sur modèle animal, est la cible de notre traitement et ne pourrait être évalué uniquement in vitro.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet a été consciencieusement pensé et élaboré afin d’utiliser le moins d’animaux possible tout en permettant d’obtenir des résultats statistiquement satisfaisants. Le nombre d’animaux doit être de 12 souris par groupe pour les expériences qui présentent une faible variabilité. Cependant, pour l’étude de l’efficacité, nous nécessiterons l’utilisation de 20 souris par groupe car les expériences présentent une variabilité importante particulierement lié aux reponses à la chimiothérapie. Ce nombre est calculé selon notre expérience et la littérature et en tenant compte de la variabilité interindividuelle. En effet, il est nécessaire de prévoir 20 animaux par groupe pour avoir des données statistiquement analysables car d’après notre expérience la prise tumorale pour la tumeur primaire et secondaire est de 80% et sa mortalité de 8%. La mortalité à distance de la chimiothérapie seule est de 40% dans la littérature. Considérant cela, il restera, dans le pire des cas, 10 animaux par groupe ce qui permettra d’obtenir des résultats statistiquement exploitables. De plus, l’utilisation de l’imagerie optique et plus ou moins de l’échographie nous permet de réaliser en temps réel le suivi de l’évolution tumorale. Ces techniques non invasives nous permettront ainsi de réduire au maximum le nombre d’animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous nous attacherons à réduire au maximum la souffrance des souris. Nous utiliserons l’imagerie optique, non invasive et non traumatisante, pour évaluer l’efficacité du traitement. L’implantation des tumeurs, ainsi que l’imagerie seront réalisées sous anesthésie générale. Une grille d’évaluation de la douleur adaptée à ce projet a été élaborée pour surveiller l’état général de l’animal, son apparence, son comportement, révélateurs du niveau de douleur. Des antalgiques sont prévus en cas de nécessité et un niveau de douleur trop élevé entraînera la mise a mort anticipée de l’animal. Chez la souris anesthésiée, tout signe de douleur (mouvement soudain, vocalisation) induira un arrêt de la procédure, une analgésie et une nouvelle induction de l’anesthésie. Une surveillance du volume tumoral 2 fois par semaine et du poids tous les 2-3 jours sera assurée après les implantations de tumeurs. Après l’anesthésie, la souris sera placée dans une cage thermostatée le temps du réveil et de la récupération post interventionnelle et post examen d’imagerie. Plus généralement, un animal peut être isolé de ses congénères s’il y a présence de blessures. Les blessures seront le cas échéant désinfectées à la vetedine. Enfin, des points-limites généraux avec l’établissement d’une grille d’évaluation regroupant les critères relatifs au bien-être tout le long de l’étude ont été établis.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est le modèle le plus utilisé dans la littérature pour les études de vaccination antitumorales. De plus, une première preuve de concept a été réalisée avec cette espèce, cela est donc plus cohérent pour la poursuite de nos expériences. Nous utiliserons des souris adultes de 8 semaines car leur système immunitaire est adéquat et suffisamment développé à cet âge-là.