Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-05-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-956860)
Jusqu’à deux prises de sang par semaine pendant un mois, dont deux au plus au sinus avec une pommade anesthésique sur l’œil, et une injection dans le liquide céphalorachidien sous anesthésie : 21 600 rongeurs, 7 200 souris, 7 200 rats et 7 200 cochons d’Inde, vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré, tous tués à l’issue pour prélever sang, tissus et organes. Le projet est une offre de prestation : mesurer comment des candidats médicaments se répartissent dans l’organisme et s’ils sont tolérés, afin de fixer les doses des études d’efficacité et des premiers essais cliniques. Les composés passent par la bouche, le nez, les veines, les muscles, l’abdomen ou sous la peau, et certaines voies exigent un abord chirurgical, source de douleur et d’inflammation. Aucune ligne ne justifie l’emploi des cochons d’Inde, et le porteur rapporte l’effectif de 21 600 à la seule « variabilité des modèles et des techniques de dosage ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Quelle que soit la voie d’administration, un médicament doit atteindre son organe cible pour être actif, à une concentration suffisante sans être toxique. L’obtention de la bonne concentration du produit au niveau de son organe cible dépend de son profil pharmacocinétique, obtenu par une voie d’administration et selon une fréquence d’administrations spécifiques, dans une formule donnée. C’est dans ce contexte que s’inscrit ce projet qui a pour objectif de réaliser des études de pharmacocinétique de candidats médicaments chez les rongeurs pour traiter différentes pathologies, pour définir le devenir du produit dans l’organisme, déterminer l’exposition des animaux au produit, au niveau plasmatique et de certains organes, de définir les doses pouvant être administrées pour les études d’efficacité et lors des premières études cliniques et de sélectionner les formulations optimales. Les différentes voies d’administration pouvant être réalisées chez le rongeur sont : la voie orale, intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale, intranasale, directement dans le liquide céphalorachidien par injection intrathécale. Pour certaines pathologies, l’utilisation de voies locales permet d’obtenir une meilleure efficacité en réduisant les effets systémiques non désirables. L’utilisation de formulations innovantes et/ou à libération prolongée, permet d’améliorer la biodistribution du produit et/ou d’augmenter la durée de l’efficacité des traitements, pour diminuer le nombre des administrations parfois invasives et/ou obtenir une concentration active stable dans le temps. Des prélèvements sanguins pourront-être réalisés soit à des temps spécifiques post-administration soit en fin d’étude pour effectuer les dosages du principe actif ou de ses métabolites, ou le dosage de biomarqueurs. Des prélèvements d’organes et de tissus pourront-être réalisés post-mortem pour les dosages du principe actif ou de ses métabolites, ou le dosage de biomarqueurs. La tolérance de ces candidats médicaments pourra aussi être évaluée in vivo par observation de signes cliniques (poids, comportement, douleur), au niveau local par observation du site d’injection de modifications macroscopiques comme la présence de signes d’inflammation, et post-mortem par des analyses des tissus soit globales (ELISA, PCR, etc…), soit histologiques. Ce projet a donc pour objectif de tester la tolérance et l’atteinte des organes cibles de thérapies innovantes dans diverses pathologies.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces études de pharmacocinétique et de tolérance constituent un prérequis dans le développement de candidats médicaments, quelle que soit l’indication. Nous espérons grâce à ce projet permettre la poursuite du développement des composés et formulations ayant démontré une bonne tolérance et une bio distribution pertinente pour le traitement de différentes pathologies. Ces études pharmacocinétiques et de tolérance permettront de sélectionner les composés les plus pertinents en fonction de leurs propriétés de biodistribution et de leur innocuité, de déterminer la formulation permettant une délivrance optimale et la concentration à utiliser pour atteindre la concentration thérapeutique dans le tissu / fluide/ organe cible.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Administration de composés à tester ou de produit de référence : -L’administration de médicaments vétérinaires (anesthésiques/antalgiques) suivant les bonnes pratiques vétérinaires qui pourront être quotidiennes pendant 7 jours au maximum. Durée de l’intervention entre 5 minutes (Isoflurane) et 1h 00 (MMF). -Une administration intrathécale unique sous anesthésie générale, administration systémique ou intranasale sur l’animal éveillé en contention. Durée de l’intervention entre 5 minutes (administration systémique) et 1h 00 (administration intratéchale). -Des prélèvements sanguins pourront être réalisés : 1 à 2 par semaine (dans la limite des contraintes liées à la récupération des animaux et aux spécificités du site de ponction), jusqu’à la fin de l’étude.( 1 mois maximum après l’injection du principe actif). Durée de l’intervention maximum 5 minutes. Pour les prélèvements sanguins nous pouvons prélever au maximum: -Pour une ponction unique jusqu’à 10% du volume sanguin total suivi d’une période de récupération de 3 semaines. -Pour des prélèvements répétés dans la limite de 20% du volume sanguin total sur une période de 14 jours. En fonction de la fréquence et du volume minimum nécessaire aux analyses nous adapterons le site de ponction et éventuellement la réalisation des prélèvements sous anesthésie.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances et effets indésirables attendus dans des études de pharmacocinétique ou de tolérance sont : (1) la douleur ou le stress possiblement induit lors de l’administration du candidat médicament par voir systémique ou locale. Un stress peut être présent associé à la contention et une légère douleur liée à l’introduction d’une aiguille. (2) des contraintes modérées associées au prélèvement sanguin au niveau du sinus. (3) des douleurs ou des processus inflammatoires induits par les voies d’administration nécessitant un abord chirurgical.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont euthanasiés en fin de procédure car le sang, certains tissus et organes sont prélevés afin de réaliser des analyses.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le recours à l’animal de laboratoire est nécessaire car il n’existe pas de méthodes alternatives validées pour mesurer la biodisponibilité et la tolérance de molécules dans les organes cibles après administration systémique ou locale. La pharmacocinétique de nouveaux traitements ne peut pas être étudiée via la culture cellulaire ou les modèles informatiques. Néanmoins nous réalisons une veille bibliographique active afin de suivre les modèles de remplacement qui sont susceptibles d’être développés à l’avenir.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux nécessaire a été estimé, en tenant compte de la variabilité des modèles et des techniques de dosage de pharmacocinétique. Ce nombre d’animaux nous permettra d’avoir des résultats fiables sans utiliser plus d’animaux que nécessaire.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet fait l’objet d’une démarche spécifique dans la réalisation des études par du personnel formé aux méthodes, compétent et habilité dans le respect des principes éthiques : Le contenu de ces études intègre les impératifs éthiques tels que les modalités d’administration et de prélèvement, l’hébergement et l’enrichissement du milieu spécifique pour chaque espèce étudiée, mais aussi la prévention de toute douleur, détresse ou inconfort chez l’animal. Si nécessaire, de l’aliment sera mis sur le sol des cages la veille et deux jours après l’administration du composé afin de faciliter l’accès à la nourriture. De même si nécessaire, afin de faciliter l’accès à l’eau des biberons adaptés (tige longue pour souris) et/ou de l’hydrogel seront mis à disposition des animaux. Lors des procédures d’anesthésie de plus de 15 minutes, les animaux sont placés sur des tapis chauffants et un gel oculaire est appliqué. Une hydratation par administration de sérum physiologique est mise en place après les anesthésies qui vont avoir une durée supérieure à 30 minutes. Des protocoles d’analgésie adaptés sont mis en place lorsque cela est nécessaire, notamment pour les procédures impliquant des chirurgies. Afin de limiter et pallier cet effet indésirable, une administration d’anesthésiques et/ou antalgiques par voie systémique, suivant les recommandations des bonnes pratiques vétérinaires (introduction d’une aiguille), sera réalisée. Selon le cas, une habituation à la manipulation pourra aussi être effectuée afin de limiter le niveau de stress de l’animal. Les contraintes modérées associées aux modalités d’administration, aux prélèvements sanguins et au niveau du sinus (2 prélèvements au maximum pour diminuer le risque de lésion et en appliquant une pommade ophtalmique anesthésique locale) sont réalisés sous anesthésie-analgésie pour les plus invasifs en limitant le plus possible la contention de l’animal. L’état clinique des animaux est surveillé au moins quotidiennement, des pesées ou des mesures sont réalisées comme la prise de température, les examens sanguins…afin d’anticiper au maximum l’apparition de toute douleur et de mettre en place des mesures spécifiques (arrêt anticipé de l’étude, mise en place de soins…) par le responsable de l’étude en concertation avec le vétérinaire clinicien en application des points limites stricts et spécifiques du projet.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux utilisés sont des adultes pour lesquels les différents organes sont complètements formés et fonctionnels. En amont une évaluation est faite sur le choix des modèles les plus pertinents selon le type de pathologie à traiter, et le mode d’administration préféré : l’utilisation de voies locales permet d’obtenir une meilleure efficacité en réduisant les effets systémiques non désirables. L’utilisation de formulations innovantes et/ou à libération prolongée, permet d’améliorer la biodistribution du produit et/ou d’augmenter la durée de l’efficacité des traitements, pour diminuer le nombre des administrations parfois invasives et/ou obtenir une concentration active stable dans le temps. Le mécanisme d’action de la thérapie à tester permettra également de sélectionner le meilleur modèle de rongeur pour réaliser les études d’efficacité et donc de pharmacocinétique.