Projet autorisé, résumé publié en octobre 2023 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
Evaluation de traitement de la Maladie d’Alzheimer par des peptides ciblant la protéine Tau
760 souris transgéniques Alzheimer traitées par voie nasale 6 mois puis tuées, pour tester des peptides ciblant la protéine Tau.
760 animaux (souris) · souffrance modérée · tous tués
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Les résumés non techniques ne rendent jamais compte des résultats obtenus, et aucune appréciation rétrospective n'est publiée en France. Rien ne permet donc de savoir si les bénéfices annoncés ont été atteints.
760 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Ces souris génétiquement modifiées développent des lésions de la protéine Tau et une neurodégénérescence, avec des difficultés de mobilité, et reçoivent une instillation nasale de peptides cinq jours par semaine pendant environ six mois. Le porteur les tue ensuite pour prélever sang et cerveau et évaluer l’effet des peptides sur la maladie d’Alzheimer. Il souligne le coût social de la maladie et l’échec des essais cliniques passés et présente les peptides comme de « potentiels agents thérapeutiques » sur la seule base de travaux préliminaires in vitro.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-10-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-098809)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A ce jour 260 millions de citoyens européens souffrent de troubles cérébraux. La maladie d’Alzheimer (MA) représente la forme la plus fréquente de démence cérébrale. Selon les prévisions épidémiologiques, avec le vieillissement de la population, cette maladie devrait toucher 14 millions d’Européens d’ici à 2040 et coûter environ 140 milliards d’euros en soins par an, faisant de cette maladie un véritable enjeu de santé publique. En dépit des recherches intensives menées depuis plusieurs années, la maladie d’Alzheimer demeure à ce jour incurable. Seuls des traitements symptomatiques sont disponibles. La recherche de thérapies efficaces et spécifiques de la MA est donc un objectif clinique majeur. Cette pathologie se caractérise par la mort progressive des neurones causée par l’accumulation anormale de deux protéines dans le cerveau: le peptide Amyloïde β (Aβ) et la protéine Tau. En s’agrégeant ils forment des lésions cérébrales caractéristiques : (i) des dépôts de plaques amyloïdes de Aβ à l’extérieur des neurones, et (ii) des enchevêtrements de fibres de Tau à l’intérieur des neurones. Jusqu’à présent, il n’existe pas de traitement curatif prouvé pour la MA. Les essais cliniques ciblant ces deux protéines suscitent beaucoup d’espoir mais ne se sont pas révélés concluants. Un essai clinique européen de phase 2 par immunothérapie ciblant les formes pathologiques de la protéine Tau a démontré un ralentissement de la pathologie et une diminution des troubles cognitifs uniquement chez les patients pré-symptomatiques. Ainsi, les stratégies visant à bloquer l’agrégation de la protéine Tau semblent prometteuses pour ralentir la maladie, ou être utilisées en thérapie préventive. Ce projet propose de développer des peptides pour traiter la maladie, ces peptides agiraient spécifiquement sur l’agrégation anormale de la protéine Tau. L’analyse in vitro d’une quarantaine de peptides présélectionnés a permis d’isoler une douzaine de candidats potentiellement adaptés au diagnostic et d’envisager leur utilisation pour la thérapie. Dans ce projet nous proposons de tester quatre de ces peptides seuls ou en combinaison sur le développement de la pathologie dans un modèle de souris de la maladie d’Alzheimer (MA).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des travaux préliminaires, in vitro, indiquent que les peptides générés ont un fort potentiel bloquant sur l’agrégation anormale de la protéine Tausont de forts inhibiteurs de la fibrillation de la protéine Tau, ce qui en faitfaisant d’eux de potentiels agents thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Entre le 1er et le 7ème mois, les souris seront traitées par instillation nasale (5 min par souris), 5 fois par semaine. A la fin de l’expérimentation, les souris seront soumises à, un prélèvement de sang (durée 5 min) sous anesthésie avant euthanasie
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Cette étude utilise un modèle murin de la MA basé sur une mutation de la protéine Tau, entrainant l’agrégation anormale de la forme mutée de Tau à l’origine de la mort progressive des neurones.ce qui entraine une neurodégénérescence . Les études rapportent que la mort neuronale s’effectue dans les régions du tronc cérébral, zone de passage de nombreuses voies motrices et sensitives. Des difficultés de mobilités apparaissent donc au cours du développement de la maladie. Le traitement par les peptides thérapeutiques par voie intranasale est moins invasif que par injection. Cette méthode va toutefois nécessiter une période d’habituation à la manipulation des souris pour qu’elles soient le moins stressées possible lors de l’administration des peptides.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront euthanasié afin de récolter (i) des échantillons sanguins pour faire des dosages des marqueurs utilisés pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer et (ii) les cerveaux afin de faire des études immunohistologiques pour évaluer le potentiel des peptides à limiter le développement de la pathologie
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des études in vitro ont permis de sélectionner des peptides pouvant bloquer la formation de fibres amyloïdes Tau, comme retrouvées dans les cerveaux de patients malades de la maladie d’Alzheimer. Ces peptides sont développés à des fins thérapeutiques. Pour cela ils ont été précédemment testés sur des cellules représentatives du tissu cérébral pour étudier leur innocuité vis-à-vis de ces cellules et leur biodisponibilité cellulaire. De plus, afin d’étudier les mécanismes d’action de ces peptides sur la formation des fibres Tau, des études vont être menées sur des cellules qui reproduiront les lésions Tau caractéristiques décrites chez les patients. Ces étapes indispensables nous permettent de définir les caractéristiques et de sélectionner quels sont les meilleurs candidats pour bloquer la formation des agrégats toxiques de Tau sous forme de fibres. Toutefois, afin de définir l’efficacité réel d’un potentiel traitement de la maladie d’Alzheimer (sur l’apparition et la progression des lésions pathologiques au sein du cerveau) avec tel ou tel peptide, il est nécessaire de faire ces tests chez l’animal qui va développer la pathologie au cours du temps et dans son contexte biologique, qui est le cerveau. L’efficacité d’un traitement thérapeutique doit être éprouvé dans un organisme vivant au vu de la complexité de l’apparition et de la progression de la MA.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une étude du phénotype de la pathologie sera mis en place : étude de 14 animaux (7 femelles et 7 mâles) sur 2 portées différentes Cette étude se déroule en 2 étapes. Dans un premier temps, quatre peptides, à 3 doses différentes, seront instillés pendant 6 mois, séparément ou en combinaison (13 préparations possibles), avec 12 souris T par groupe de traitement . Cette étude qui va évaluer l’efficacité de chaque préparation sur la survie et sur le développement des lésions neurofibrillaires dans le cerveau des souris traitées, nous permettra de définir la dose et les 3 peptides les plus efficaces. A partir de ces données, une nouvelle étude sur 12 mois sera engagée avec 12 souris par combinaisons (7 préparations au lieu de 13). Deux groupes contrôles seront à nouveau réalisés (n=12 pour chaque groupe). Donc le nombre maximum de souris engagées dans l’étude est de 760 souris sur 60 mois. Les groupes de souris contiendront 12 animaux (les tests d’innocuité des peptides permettent de diminuer le nombre de souris) afin d’avoir des groupes valides pour les analyses statistiques des résultats.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont hébergés en groupe de 10 souris dans un environnement enrichi. En cas de bagarre entre les animaux, l’isolement de façon transitoire sera envisagé afin de garantir leur bien-être. L’application de critères d’arrêt et le suivi quotidien des animaux hébergés permettent de garantir leur bien-être. L’état de santé des animaux sera surveillé (état général) tout au long de l’expérience selon une grille de score dépendante de certains critères ce qui nous permettra d’intervenir immédiatement et de manière appropriée dès le moindre signe de souffrance. De plus, une étude du bien-être animal est menée sur ces souris afin de définir précisément le phénotype de la souche à ce jour et dans nos locaux. Cette grille nous permettra de suivre l’efficacité des traitements sur la souche Tau-P301S.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est de développer des traitements contre la maladie d’Alzheimer. Cette pathologie se développe sur plusieurs années de vie avant que les premiers symptômes n’apparaissent, 20-30 ans plus tard. Nous avons donc besoin d’un modèle animal qui développe les lésions neurofibrillaires également au cours de son développement et de sa vie pour évaluer son efficacité. C’est pour cela que nous avons donc choisi la souche de souris, Tau-P301S, qui produit des lésions Tau au début de sa vie (avant 6 mois), mais les symptômes apparaissent quelques mois plus tard (8-12 mois) et sont évolutifs. Les animaux seront étudiés entre 1 et 12 mois, c’est à direc’est-à-dire dès le début du développement des lésions NFT et jusqu’au stade le plus tardif que les souris de ce modèle le permette entre le début de la maturité et l’âge adulte.Ainsi on pourra évaluer si les traitements peuvent prévenir ou ralentir le développement pathologie