Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-12-08 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-665913)
48 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Une arthrite au collagène et une colite au Dextran Sodium Sulfate leur sont induites, puis des composés sont administrés par gavage répété, pour tester la molécule TEM2085 dans deux modèles de maladies inflammatoires. Le porteur indique que la douleur des deux modèles, sévère, ne peut être soulagée par aucun antalgique sans fausser les résultats, les animaux étant mis à mort pour analyses histologiques. Sur le remplacement, il affirme que cette étude in vivo est une part « impérative » du développement préclinique et conclut que le projet ne peut être remplacé par aucune alternative.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre d’un projet européén ayant pour objectif d’accélérer la mise sur le marché d’une nouvelle thérapie anti-inflammatoire, la molécule TEM2085 est apparue comme le meilleur composé sur la base de test pharmacologique in vitro et in vivo en raison de sa stabilité et de son efficacité dans le modèle de psoriasis chez la souris. L’expérimentation animale est nécessaire au développement pré-clinique de cette molécule. La présente étude est menée pour évaluer son efficacité dans le modèle d’arthrite au collagène comme modèle de polyarthrite rhumatoïde, ainsi que sur le modèle de colite au Dextran Sodium Sulfate comme modèle de rectocolite hémorragique, une maladie inflammatoire chronique de l’intestin. S’il s’avère efficace dans ces modèles, le TEM2085 pourra être développé en tant que médicament dans de multiples maladies inflammatoires.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le bénéfice attendu pour la société est une potentielle nouvelle solution thérapeutique pour les maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. En effet, ces maladies restente encore incurables et les thérapies actuelles sont inefficaces ou le deviennent chez environ 1/3 des patients et sont associées à des effets indésirables graves. Le bénéfice pour notre structure de recherche est de comprendre comment le TEM2085, qui s’est déjà avéré efficace dans un modèle de psoriasis, agit, et si son mécanisme d’action est partagé dans l’arthrite et dans la colite. Il s’agit d’une étude préliminaire qui décidera de l’avancement de cette molécule pour des essais cliniques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nuisance n°1 Induction de l’arthrite sous anesthésie générale, d’une durée de 3 min environ, temps d’induction compris, cette anesthésie est réalisée sous isoflurane. Nuisance n°2 Développement des maladies: Perte de poids et douleurs pour les animaux induits par la colite et l’arthrite. La douleur considérée comme sévère pour les deux modèles, ne peut être prise en charge pharamacologiquement car à ce jour aucune molécule antalgique n’a été identifiée comme dépourvue d’effet anti-inflammatoire. Nuisance n°3 Administration des composés pharamcologiques par gavage répétés. Le gavage d’une durée de 15 secondes par animal maximum est réalisé par du personnel expérimenté. Une habituation au gavage sera effectué au préalable avec gavage d’une solution sucrée.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Perte de poids et douleurs pour les animaux induits par la colite et l’arthrite. La douleur considérée comme sévère dans les deux modèles, ne peut être prise en charge pharamacologiquement car à ce jour aucune molécule antalgique n’a été identifiée comme dépourvue d’effet anti-inflammatoire.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des analyses histologiques sur les articulations (arthrite) ou sur l’intestin (colite) seront réalisées à l’issue des procédures expérimentales nécessitant la mise à mort des animaux.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La présente étude a été planifiée après une recherche documentaire approfondie et de nombreuses études in vitro. Après avoir soigneusement analysé les études thérapeutiques cruciales in-vivo, il a été observé que les modèles de souris mâles DBA/1J et de souris C57BL/6 sont les modèles de référence pour respectivement, la polyarthrite rhumatoide et la rectocolite hemorragique. De plus, compte tenu des développements déjà réalisés sur cette molécule, cette étude in-vivo est cruciale et constituera un jalon pour progresser sur l’avenir de la molécule TEM2085. Cette étude est une partie impérative du développement préclinique de la molécule. Après avoir consulté la littérature et considéré l’importance de cette étude pilote, le présent projet ne peut être remplacé par aucune autre étude alternative.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet est planifié en gardant à l’esprit le nombre minimum d’animaux nécessaires (8 animaux par groupe) pour atteindre le niveau de signification pour chaque modèle. Le projet est divisé en trois groupes : le groupe témoin inflammatoire, le groupe traité avec le TEM2085 et le groupe traité avec le médicament approuvé par la FDA, l’upadacitinib. Pour une étude comparative, il est important d’inclure ce groupe témoin qui servira de norme pour les comparaisons nécessaires pour comprendre l’impact du médicament sur la gravité et la progression de la maladie. Le deuxième groupe est traité avec le TEM2085, cette molécule a montré des résultats positifs dans un modèle de psoriasis chez la souris, par conséquent, elle peut être une molécule thérapeutique potentielle pour la polyarthrite rhumatoide et la rectocolite hemorragique également. Par conséquent, le groupe TEM2085 est très important à inclure dans le présent projet. Le troisième groupe de l’étude est le groupe upadacitinib. Comme ce médicament est très efficace dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de la rectocolite hémorragique, il est important de l’utiliser comme molécule de référence. Ce groupe aidera à comprendre l’efficacité thérapeutique du TEM2085. Compte tenu de l’importance de chaque groupe dans l’étude, il n’est pas possible de réduire le nombre de groupes et d’animaux. Une analyse par test statistique pour les comparaisons entre les trois groupes sera réalisée. Sur la base des études in vitro/in vivo antérieures, la force de l’effet de TEM2085 a été évaluée et considérant une puissance de 80% et un risque alpha de 5%, un effectif de n=8 animaux/groupe d’étude devrait être suffisant pour révéler des différences significatives entre les groupes.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris seront hébergées par 4 dans des cages conventionnelles conformes pour cette espèce (directive 2010/63/EU) au sein de notre animalerie conventionnelle. L’enrichissement est apporté par des objets (tunnel, maison) dédiés à cet usage. Les injections intra-dermiques sont réalisées sous anesthésie gazeuse générale. Les deux modèles sont bien connus et maîtrisés au laboratoire en termes de douleurs. Nous surveillerons quotidiennement les animaux. Les animaux seront pesés deux fois par semaine. Un changement de litière bi-hebdomadaire puis quotidien lorsque les animaux seront en phase d’arthrite sévère ou de colite sévère, l’utilisation de tunnel permettra de diminuer le stress occasionné par le changement de litière. Si des anomalies du comportement (vocalisation, pilo-erection, cachexie) ou des troubles du mouvement pouvant traduire une douleur intense et/ou une perte pondérale supérieure a 25% par rapport à J0 étaient observés, les animaux concernés seraient mis à mort en conformité avec les recommandations éthiques. L’apparition éventuelle d’une infection au niveau du site d’injection nous obligerait également à mettre à mort l’animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris mâles DBA1/J ont été largement étudiées dans la littérature comme modèle expérimental de la polyarthrite rhumatoïde. L’immunisation avec le collagène de type II provoque une réponse auto-immune similaire à celle de l’homme. Les souris atteintes d’arthrite au collagène développent une synovite, des érosions du cartilage et des articulations, tout comme les humains. Ces résultats démontrent que cette espèce est le modèle de référence de l’arthrite expérimentale. Le modèle de référence pour la rectocolite hémorragique est la souris C57BL/6 induite par le DSS. Dans ce cas, 3 % de DSS sont ajoutés à l’eau de boisson des souris (J0 àJ3). À cette concentration, le DSS pénètre la membrane muqueuse de l’intestin et agit comme une toxine chimique qui endommage les cellules de l’épithélium colique. Cette lésion entraîne le développement d’un contenu intestinal pro-inflammatoire de type colite aiguë. Le modèle de souris C57BL/6 induite par le DSS a été bien établi dans la littérature pour la rectocolite hémorragique. Ces caractéristiques font de ce modèle un modèle standard et le plus pertinent pour réaliser des études précliniques in vivo. Des souris adultes mâles seront utilisées pour cette étude car totalement développées d’un point de vue immunologique et sans influence hormonale immunomodulatrice des oestrogènes.