Mise en oeuvre d’études pharmacocinétiques avec recueils de bile et d’urine chez les rongeurs

Pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques et identifier d’éventuels métabolites du principe actif administré il est indispensable de recourir à l’animal. Les méthodes ex vivo sur organes isolés et cultures cellulaires ne peuvent pas suffire. Seul l’animal dans son ensemble pourra présenter un profl métabolique et pharmacocinétique complet.

D’un point de vue pharmacocinétique et pour avoir des résultats fiables et interprétables il est nécéssaire d’avoir un nombre d’animaux minimal de trois. Dans le premier cas: 3 animaux par temps pour chaque sexe sont prévu soit 6 animaux par temps ( 1h (fin de perfusion), 2h et 4h aprés le début de la perfusion). Soit un total de 18 animaux. Deux animaux supplémentaires sont prévus au cas ou d’un dysfonctionnement du dispositif chirurgical ( exemple cathéter bouché ou débranché). Dans le second cas: 3 animaux sont prévus pour déterminer les profils métaboliques. 1 animal de réserve est prévu dans le cas d’un dysfonctionnement du dispositif chiruirgical (cathéter duodénal ou choledoque débranché ou bouché). Soit 4 animaux au total. Dans le projet global, un nombre de 24 animaux est un nombre minimal. L’effectif de 3 animaux par groupe pour le premier cas ou 3 au total pour le second cas est le nombre minimal pour pouvoir avoir des resultats représentatifs qui prennent en compte les varaibilités intra et inter individuelles. 1 animal supplémentaire par type de chirurgie et le nombre minimal pour pallier aux problèmes post opératoires. Pas d’approche statistique réalisée.

Les animaux seront hébergés dans des conditions individuelles dans des cages à métabolismes le temps de la perfusion pour une durée d’une heure dans le premier cas. Le reste du temps pendant les 3 jours d’acclimatation et jusqu’a 4 heure après le début de l’infusion les animaux seront placés dans des cages makrolons classique conformes à la réglementattion. Pour les animaux du second cas, ils seront hébergés de manière individuelle également mais resteront en cage à métabolisme 3 jours consécutifs pour la récolte de la bile et de l’urine. Pour la réalisation de l’administration intraveineuse en bolus lent, les animaux seront sous anesthesie gazeuse, le temps de l’injection. Pour le bien être des animaux, et maintenir une digestion normale, des sels biliaires seront administrés via le cathéter allant au duodénum. Débit en sels biliaires 1.2 mL/h, concentration 0.025% dans du NaCl. dans le premier cas, les points limites sont – Comportement de l’animal durant la perfusion (convulsion, tremblement, prostration) dans ce cas l’animal sera exclu de l’étude est euthanasié – Problème au niveau du dispositif (cathéter bouché ou débranché au niveau interne de l’animal). Dans ce cas l’animal sera exclu de l’étude est euthanasié. Problème d’infection post chirurgicale, écoulement au niveau des cathéters. Dans le second cas , les points limites sont: – Un problème du dispositif: Cathéter débranché au niveau interne de l’animal, cathéter bouché. Si le cathétéer est bouché un petit volume de NaCl sera administré pour débouché le cathéter ( environ 0.1 mL) – Problème d’infection post chirurgicale: écoulement au niveau des cathéters, douluers abdominale, abdoment gonflé, vocalise de l’animal à la palpation.