Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-06-06 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-549493)
Une grande partie de la voûte crânienne retirée, la peau seule refermée sur le cerveau : 660 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, toutes tuées à l’issue pour prélever leurs tissus. 160 subissent cette craniectomie, 160 un accident vasculaire cérébral provoqué, 180 les deux combinés, 160 constituant le groupe témoin avec des incisions cutanées refermées. Le porteur indique que le déficit neurologique provoqué peut entraîner des difficultés à se mouvoir, à se nourrir et à s’hydrater, ainsi que des troubles de la vigilance pouvant conduire au décès. Il affirme que ces procédures ont un caractère de « stricte nécessité » et ne peuvent être remplacées, tout en écrivant que le bénéfice de la craniectomie décompressive est déjà démontré chez les patients.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique est une pathologique fréquente et grave dont un des traitements standards est l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA). Le tPA, par son action lytique sur le caillot fibrino plaquettaire, restaure le flux d’une artère occluse et améliore le pronostic neurologique du patient lorsqu’il est mis en place précocement. Un AVC malin est un type particulier d’AVC qui présente un volume important et notamment plus de 50% du territoire de l’artère sylvienne. Il est associé à plus de 80% de mortalité. La craniectomie décompressive (CD), procédure courante en neurochirurgie, permet de limiter à 30% le taux de mortalité de ces AVC. Elle consiste à retirer une grande partie de la voûte crânienne et à ne fermer que la peau sur le cerveau. Cela permet de limiter la compression du cerveau, de diminuer la pression intracrânienne et d’améliorer la perfusion cérébrale. Son bénéfice a été clairement démontré en clinique. Elle limite le risque de lésions cérébrales secondaires et diminue donc le risque de handicap séquellaire lourd. Cependant, même si la craniectomie décompressive présente un bénéfice à court terme en contrôlant l’augmentation de la pression intracranienne, il est probable que le fait de laisser le patient sans voûte crânienne puisse modifier la physiologie cérébrale, ainsi que les phénomènes secondaires à l’œuvre après une lésion cérébrale. Il est décrit dans la littérature que la voute cranienne est composé de niches de leucocytes. Dès lors, enlever la voûte cranienne pourrais influencer la neuroinflammation qui est un phénomène central lors d’un AVC.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
D’un point de vue scientifique, cette étude va nous permettre d’acquérir des données fondamentales mais aussi translationnelles ou appliquées menées pour différentes pathologies où cette interaction joue un rôle (AVC et processus inflammatoires). Nous souhaitons évaluer l’évolution de la neuro inflammation lors de la réalisation d’une craniectomie et notamment mettre en évidence une modification de l’infiltrat leucocytaire. Cela permettra d’améliorer nos connaissances sur les craniectomies décompressives, et donc potentiellement d’en affiner les indications et les caractéristiques techniques. Ainsi, nous espérons améliorer la prise en charge future des patients.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des animaux de la procédure seront soumis à une craniectomie décompressive (n = 160 ; 15 minutes), un modèle d’AVC (n = 160 ; 75 minutes), ou la combinaison des 2 techniques (n = 180 ; 90 minutes). Le groupe « sham » subira des incisions cutanées, ensuite refermées (n = 160 ; 5 minutes). 24 heures et 5 jours après, chaque animal fera l’objet d’un examen par Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) (n = 660 , 45 minutes), ainsi qu’une évaluation comportementale (n = 660, 2 minutes). Un génotypage par biopsie sur la queue sera effectué à 1 semaine de vie pour les souris transgéniques (n=560).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances et effets indésirables étant susceptibles d’apparaître chez les rongeurs seraient pour toutes les procédures : une perte de poids, des douleurs post-opératoires, du stress. La procédure d’AVC provoque un déficit neurologique qui peut entrainer une situation anxiogène importante associée à de difficultés pour se mouvoir, se nourrir et s‘hydrater. L’augementation de la pression dans la tête peut être à l’origine de troubles de la vigilance et peut conduire au décès. En plus, on peut noter des dysrégulations thermiques et des troubles hydroélectrolytiques dans le contexte de souffrance cérébrale. La biopsie de la queue lors du génotypage peut entrainer une douleur légère et de courte durée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des animaux utilisés dans ce projet feront l’objet d’une mise à mort à la fin de chaque procédure afin de générer des tissus permettant des observations histologiques ou par quantification du traceurs injectés de l’intégrité anatomique et vasculaire du système nerveux central (SNC).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures expérimentales pour réaliser ce projet ont un caractère de stricte nécessité et ne peuvent pas être remplacées par d’autres méthodes expérimentales n’impliquant pas l’utilisation d’animaux vivants et susceptibles d’apporter le même niveau d’information. Nous avons sélectionné le modèle présentant le meilleur compromis entre pertinence scientifique et sensibilité de l’espèce. Au vu de l’implication à la fois locale et systémique de l’inflammation, il est nécessaire de réaliser les procédures in vivo. De plus, nous souhaitons évaluer l’inflammation dans la moelle osseuse, les méninges et le parenchyme ce qui implique d’avoir un ensemble de tissus (méninges, parenchymes…) non modélisables actuellement.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avant de procéder à une telle étude, nous nous sommes assurés d’utiliser le nombre minimal d’animaux adéquat pour atteindre le résultat souhaité. Dans chaque phase du projet, le minimum d’animaux a été prévu afin d’arriver à des résultats qui soient en adéquation avec les tests statistiques prévus lors de ce projet et des données de la littérature sur la neuroinflammation. Les procédures décrites ont un caractère de stricte nécessité et ne peuvent pas être remplacées par d’autres méthodes expérimentales n’impliquant pas d’animaux. De plus, des méthodes d’études non invasives telle que l’imagerie par résonnance magnétique sont utilisées dans ce projet afin de faire un suivi longitudinal des animaux, permettant de recueillir de nombreuses données sans augmenter le nombre d’animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les principes éthiques et les standards de raffinement seront utilisés pendant tout le projet. Les animaux sont hébergés dans des cages standards aux normes européennes. Le bien-être des animaux est contrôlé 7j/7 par du personnel qualifié. Cette surveillance quotidienne et hebdomadaire permettra de détecter tout signe clinique de souffrance et d’agir rapidement pour mettre fin à cette détresse. L’ensemble des connaissances et des acquis dont nous disposons au laboratoire montre que les animaux se déplacent et s’alimentent normalement, prennent bien soin de leur pelage, n’émettent aucun son audible à l’oreille humaine et ne présentent aucun « sickness behavior syndrom ». Les animaux seront également placés dans un environnement enrichi : 5 souris par cage maximum, coton, paillettes, petite maison. Pendant les 48h critiques au modèle, les animaux seront également évalués et pesés 3 fois par jour pour surveiller les points limites. Une mise à mort sera réalisée si les points limites sont atteints et non reversés. Durant la mise en place des modèles, les souris seront sous anesthésie générale et sous analgésie. Les animaux recevront également une anesthésie locale sur la peau au niveau cervical et/ou crânien. Les yeux des souris seront couverts afin de ne pas les éblouir avec la lampe de la loupe binoculaire et prévenir de la déshydratation. Après chirurgie, les souris disposeront d’une couverture analgésique. Au vu des difficultés d’alimentation attendues, nous leur disposeront des croquettes humides dans une coupelle sur le sol de leur cage et mettrons également du « diet gel ».
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est l’espèce animale la plus étudiée dans le domaine du neurodéveloppement, les AVC et les techniques employées sont bien connues. L’anatomie du SNC murin et la physiologie de la souris sont également bien connues et sont proches de celles de l’Homme, ce qui fait des modèles utilisés dans ce projet des approches expérimentales fiables. L’ensemble des connaissances et des acquis dont nous disposons au laboratoire et dans la littérature rend cette espèce particulièrement intéressante pour cette étude. Les expériences envisagées nécessitent l’utilisation d’animaux transgéniques. Ces modèles transgéniques ne peuvent être réalisés que chez la souris. Qui plus est, il n’existe pas de modèle fiable utilisant des vertébrés moins sensibles ou des invertébrés, compte tenu de leur anatomie et de leur physiologie très différentes de l’Homme. Concernant l’ensemble des procédures, seuls des animaux adultes âgés de 6-12 semaines seront nécessaires. Ceci se justifie par le fait que l’AVC touche principalement les adultes. De plus, les études antérieures concernent également des modèles murins adultes. Dans ce sens, afin de faciliter le comparatif, nos souris le seront également.