Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 28/03/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-516323)
Comparer les concentrations sanguines d’un candidat médicament selon qu’il est injecté dans la veine, avalé, glissé sous la peau ou envoyé dans la cavité abdominale : 3 600 rats vont être utilisés pour cela, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chacun reçoit une administration unique puis jusqu’à huit prélèvements de sang sous anesthésie, sur une période allant de quinze minutes à un mois. Le porteur liste parmi les effets possibles des signes de douleur sur la face, des constrictions abdominales, du sang dans les urines, une perte de poids et une hypothermie, et annonce un arbre décisionnel fondé sur des points limites qu’il ne détaille pas. La mise à mort tient à l’âge : les rats ayant entre 6 et 12 semaines, il écrit qu’une seconde procédure ne peut pas être envisagée.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le projet a pour but d’évaluer la biodisponibilité de composés par comparaison des concentrations sanguines après administration par voie intra veineuse (injection dans la circulation sanguine), qui est la voie de référence, versus une administration par voie autre qu’intra veineuse : orale (administration dans l’estomac), sous cutanée (injection sous la peau) ou intra péritonéale (injection dans la cavité abdominale). L’étude de la biodisponibilité a pour objectif de sélectionner le meilleur candidat médicament, de définir les doses à administrer chez l’homme et la forme galénique optimale. Il fait suite à une première sélection de candidats médicament qui ont montrés leur efficacité sur des modèles vitro ou vivo
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permet d’étudier la biodisponibilité des candidats médicaments dans l’organisme vivant. Les données ainsi recueillies dans un contexte pré-clinique permettent de sélectionner les molécules candidates les plus prometteuses (selon leur profil pharmacocinétique et leur biodisponibilité) et d’identifier la forme galénique optimale avant de poursuivre vers les études cliniques. Les molécules étudiées sont à visée thérapeutique humaine ou vétérinaire (maladie d’Alzheimer, maladies cardiaques, diabète, …).
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux sont administrés par voie intra veineuse (injection dans la circulation sanguine sur animaux anesthésiés), par voie orale (administration dans l’estomac sur animaux vigiles), voie sous cutanée (injection sous la peau sur animaux anesthésiés) ou voie intra péritonéale (injection dans la cavité abdominale sur animaux vigiles) Les administrations sont réalisées en bolus (administration en une seule fois et inférieure à 30 secondes). Les animaux sont également soumis à des prélèvements sanguins répétés après application d’un analgésique et sous anesthésie. 8 prélèvements maximum sont réalisés par animal (la durée totale de l’intervention pour chaque prélèvement est d’environ 5 min : anesthésie + prélèvement) et sur un période allant de15 min à généralement 24h mais pouvant s’étendre jusqu’à 1 mois maximum.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les effets indésirables généralement observés sont principalement dus aux gestes expérimentaux, c’est à dire à l’administration du composé ou aux prélèvements sanguins. – Pour les administrations on peut observer de l’inconfort ou une douleur locale au point d’injection. Pour les prélèvements répétés on peut observer un stress lié à la manipulation répétée des animaux, un inconfort, une douleur locale ou un hématome au point de prélèvement. Les nuisances en lien avec les effets possibles des molécules testées sont rares. Néanmoins on pourrait observer les effets suivants : Signes de douleur sur la face, constrictions abdominales, posture modifiée, présence de sang dans les urines, modification de la consistance des selles, perte de poids, hypothermie, modification de la respiration.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux utilisés étant des jeunes adultes entre 6 et 12 semaines, l’application d’une seconde procédure expérimentale ne peut pas être envisagée. A la suite du dernier prélèvement, l’animal est donc mis à mort.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’étude de la biodisponibilité d’un candidat médicament est une étape importante et nécessaire dans le développement d’un médicament et il n’existe pas de méthode alternative à l’expérimentation animale pour ce type d’étude. Des méthodologies de modélisation in silico sont en cours de recherche mais ne sont pas encore abouties et fiables pour apporter le même niveau d’information.
2. Réduction
Afin d’obtenir des données expérimentales robustes et des faire des statistiques, un minimum de 3 animaux pas lot sera utilisé (molécule, voie d’administration, dose, formulation) avec 2 lots nécessaires pour calculer les paramètres pharmacocinétiques (comparaison de l’administration directement dans le sang à celle hors circulation sanguine), soit un minimum de 6 animaux. L’expérimentation est définie pour prélever sur un même animal le volume minimum de sang nécessaire aux analyses tout en respectant les volumes de sang définis dans les textes règlementaires et les recommandations (décret officiel et FC3R (société francaise des 3R : Remplacer, Réduire, Raffiner)) . Le nombre de prélèvement par animal est ainsi optimisé de manière à réduire au maximum le nombre d’animaux
3. Raffinement
Tout au long des expériences une observation de l’état clinique des rats est assurée. Les mesures de raffinement suivantes sont prises. Les animaux sont maintenus en groupe stable durant toute la période d’acclimatation et si possible pendant la procédure expérimentale. Afin de réduire le stress et la souffrance animale les administrations sont réalisées sous anesthésie gazeuse lorsque le geste technique ou le type d’administration le nécessite et les prélèvements sont réalisés sous analgésie et anesthésie gazeuse. Les rats à euthanasier sont placés dans une salle isolée du reste des animaux. Pour ce projet les études sont réalisées sur animaux sains. Aucune toxicité particulière n’est attendue sur les molécules testées. Des points limites adaptés sont définis et un arbre décisionnel basé sur ces points limites est établi. Des critères de diminution ou d’arrêt des souffrances sont mis en place.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le modèle (rongeur) dans les études pré-cliniques précoces est le même modèle qui sera ensuite utilisé et requis dans le cadre d’études réglementaires de toxicocinétique. Le choix du rat dépendra des données déjà disponibles dans la littérature et du modèle qui a été utilisé dans les précédentes études pré-cliniques et/ou qui sera requis selon les études réglementaires visées. Les animaux utilisés sont des jeunes adultes d’environ 6-12 semaines basé sur les recommandations des textes règlementaires et leur robustesse par rapport à des animaux plus âgés ou juvéniles. De plus l’utilisation d’animaux spécifiquement de cette tranche d’âges permet la comparaison d’études différentes mais avec des molécules chimiquement proches.