Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-03-06 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-598019)
Trois lignées de miniporcs Göttingen, dont une humanisée pour certaines immunoglobulines et une déficiente pour le récepteur à l’hormone de croissance, sont caractérisées pour le compte d’un consortium associant laboratoires publics et industriels du médicament. 126 cochons vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, avec administration unique ou répétée de composés à tester sur deux mois au maximum. Ils subissent des prélèvements sanguins, des examens ophtalmologiques, un enregistrement cardiorespiratoire sous gilet et parfois la pose chirurgicale d’un bouton d’accès vasculaire chez le fournisseur. Environ 24 d’entre eux pourront être réutilisés dans d’autres études et un petit nombre adopté, les autres étant tués pour des prélèvements terminaux, le porteur présentant l’ensemble comme un moyen de réduire à terme le recours aux primates non-humains.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet s’inscrit dans le cadre d’un consortium financé par des fonds européens. Ce consortium international implique des partenaires privés (compagnies pharmaceutiques et sous-traitants) et publics (laboratoires universitaires) et a pour but d’étendre, partager au niveau international et mettre en pratique les connaissances des modèles porcins ; le but ultime étant de renforcer l’usage raisonné des miniporcs en réduisant le recours aux primates non-humains pour les études de sécurité non clinique. Les données générées par ce projet contribueront à : -Caractériser le modèle miniporc Göttingen, le miniporc Göttingen humanisé pour certaines immunoglobulines et le microporc Göttingen (déficient pour le récepteur à l’hormone de croissance), -Ddévelopper, valider et mettre en place des modalités non invasives innovantes pour assurer un meilleur suivi clinique des animaux et permettre une meilleure évaluation des systèmes nerveux et cardiovasculaires, -Enrichir notre compréhension du système immunitaire porcin, -Découvrir et/ou valider des biomarqueurs de toxicité et d’efficacité, -Evaluer l’intérêt des modèles porcins dans le développement des biothérapeutiques, -Contribuer à l’élaboration de modèle in vitro en collaboration avec les autres membres du consortium (ex : toxicité hépatique et rénale) chez le miniporc, -Alimenter une base de données largement accessible compilant les données existantes chez le primate non-humain et l’homme en comparaison avec les données chez le miniporc ou le microporc (données existantes ou générées lors du consortium). Ces données seront exploitées par des biostatisticiens pour évaluer l’intérêt translationnel de ces modèles porcins. A noter également que le consortium comprend des comités consultatifs dédiés aux aspects réglementaires, à l’éthique et au bien-être animal pour assurer le respect des 3R.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
À court et moyen termes, ce projet enrichira nos connaissances scientifiques et notre expertise pratique sur trois modèles porcins. Une meilleure connaissance de ces modèles permettra de les utiliser à bon escient dans l’évaluation de la sécurité des médicaments permettant ainsi : -De générer des informations essentielles avant la première administration chez l’Homme, -D’identifier les candidats médicaments les plus prometteurs, -+D’interrompre plus tôt le développement de molécules ayant un profil non satisfaisant en termes de sécurité, d’efficacité et/ou de pharmacocinétique au regard de l’indication thérapeutique. À plus long terme, ces avancées pourraient offrir une alternative pertinente à l’utilisation de primates non-humains dans l’évaluation préclinique des candidats médicaments. Dans une perspective plus large, les connaissances acquises grâce à ce projet seront partagées au sein d’un consortium européen, regroupant partenaires privés et publics. Cette collaboration favorisera l’identification et la validation de nouveaux biomarqueurs comme indicateurs précoces de toxicité. Les biomarqueurs les plus pertinents pourront être proposés comme outils innovants pour adapter les essais cliniques, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives en matière de diagnostic et de médecine personnalisée par exemple.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront concernés par l’administration unique ou répétée (quotidienne ou hebdomadaire) d’un composé à tester, possibles par différentes voies (le plus souvent intra-veineuse ou orale), au cours de l’étude sur une durée maximale de 2 mois. Des prélèvements de sang ou autres fluides biologiques, associés à une contrainte légère de quelques minutes, seront nécessaires pour évaluer différents paramètres (par exemple hématologie, biochimie, immunologie) ; leur fréquence et leur volume sont conformes aux recommandations éthiques en vigueur et sont réalisés sous anesthésie/analgésie (entre 15 et 30 minutes) quand ils sont invasifs. Plus rarement, une procédure chirurgicale pourra être pratiquée chez le fournisseur afin de mettre en place un bouton d’accès vasculaire (durée d’intervention sous anesthésie générale-analgésie inférieure à 2 heures). Des mesures comme par exemple, la température corporelle, le poids sont réalisées en fonction de l’objectif de l’étude. En outre, des examens peuvent être réalisés pour évaluer les grandes fonctions physiologiques : – examen ophtalmologique sur animal vigile ou légèrement sédaté (durée maximale : 10 min, 3 fois dans l’étude) – examen cardiorespiratoire et neurocomportementale, sur animal vigile équipé d’un gilet, (enregistrement continu sur 36h, répété 8 fois maximum dans l’étude).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets attendus chez les animaux seront limités à une contrainte modérée. Ils correspondent aux effets adverses potentiels des produits administrés pouvant se traduire chez l’animal par exemple par une baisse d’activité, une modification du comportement de l’animal, une baisse de la consommation alimentaire, des signes digestifs type diarrhée, une perte de poids et/ou une modification de la température corporelle, et/ou une sensibilité accrue aux infections. Par ailleurs, les prélèvements et examens nécessaires au cours des études pourraient entraîner des nuisances de courte durée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces études nécessitent souvent des prélèvements terminaux (analyse anatomo-pathologique ou quantification de l’exposition tissulaire du composé à tester). C’est seulement lorsque les objectifs de l’étude ne nécessitent pas ces analyses que certains animaux pourront être ré-utilisés après approbation du vétérinaire. L’estimation de ce nombre est d’environ 24 animaux. Seul un petit nombre d’animaux non génétiquement modifiés sera possiblement adoptés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet s’inscrit dans une démarche globale des 3Rs visant à remplacer et/ou réduire et raffiner l’utilisation d’animaux de laboratoire, en s’appuyant sur les données qui seront générées par le consortium européen et le partage d’informations. Cette approche intègre plusieurs éléments clés : une revue bibliographique approfondie, l’utilisation de biologie moléculaire, le développement de modèles in vitro basés sur le modèle miniporc ainsi que l’analyse de données cliniques recueillies chez les patients. Pour mener à bien ces activités, une équipe pluridisciplinaire d’experts intervient pour optimiser l’utilisation des prélèvements sanguins et tissulaires générés pendant les études et pour développer des alternatives innovantes aux modèles animaux traditionnels. Le recours à l’animal de laboratoire reste cependant nécessaire car il n’existe aujourd’hui aucun modèle in vitro mimant la complexité des interactions (notamment via le système immunitaire) d’un organisme entier et les effets possibles d’un candidat médicament sur celui-ci. De plus, il est nécessaire de pouvoir identifier ou valider des biomarqueurs présents dans les fluides biologiques et/ou certains tissus (accessibles sur animal entier) et de transférer les connaissances scientifiques acquises au cours de ces études aux études cliniques.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux par groupe et le nombre de groupes sont définis sur des bases scientifiques (bibliographie et données historiques, lignes directrices internationales et internes) et/ou avec l’apport des biostatistiques afin d’avoir un effectif minimum mais statistiquement exploitable pour pouvoir interpréter les différents effets. Lorsque les objectifs d’étude le permettent et en accord avec le vétérinaire, certains animaux peuvent être réutilisés, ce qui participe à diminuer le nombre total d’animaux utilisés. De plus, le but ultime du consortium européen dans lequel ce projet s’inscrit est d’apporter une alternative pertinente à l’utilisation de primates non-humains en diminuant le recours à l’utilisation de ces animaux pour l’évaluation préclinique des candidats médicaments.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La contrainte des prélèvements et administrations sous contention est minimisée par la mise en place d’habituations et d’entrainement avec distribution systématique de récompenses alimentaires (par exemple, pour certains prélèvements sanguins, mis en hamac après training avec renforcement positif, ou habituation à la position assise pour un entrainement à l’administration par voie orale ou aux prélèvement sanguins). L’état clinique des animaux est surveillé au moins quotidiennement, des pesées ou autres mesures (températures, examens sanguins, etc.) sont réalisées régulièrement afin d’anticiper au maximum l’apparition de toute douleur et de mettre en place des mesures spécifiques (changement de dose, arrêt anticipé de l’étude, mise en place de soins de support ou analgésie) par le responsable d’étude en concertation avec le vétérinaire en application des points limites stricts et spécifiques de la procédure. De plus, des examens non invasifs complémentaires (capteurs intégrés à des gilets, vidéo-surveillance) permettront un meilleur suivi clinique des animaux tout au long des études. En outre, des prélèvements de sang ou de tissus seront effectués pour développer des nouveaux marqueurs sanguins et mettre en place une banque de tissus en collaboration avec les partenaires du consortium européen.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les porcs sont utilisés pour la recherche biomédicale et dans des études visant à évaluer l’efficacité, la pharmacocinétique, le métabolisme et la toxicité des médicaments. D’un point de vue anatomique et/ou physiologique, les systèmes cardiovasculaires, urinaires, tégumentaires et digestifs des porcs ont, en particulier, été considérés comme utiles dans la modélisation chez l’Homme. La taille et le poids important des porcs domestiques (charcutiers) ont été considérés inadaptés à la Recherche. En conséquence, des souches plus petites ont été développées grâce à un processus de sélection (miniporcs), et sont utilisées comme animal de laboratoire car elles sont plus faciles à manipuler et nécessitent également moins de substances actives/formulation. Pour renforcer davantage la pertinence des modèles porcins à des fins scientifiques, plusieurs souches ont été récemment développées : le miniporc humanisé pour IgG1 et IgG4 permettant de limiter les réactions immunogéniques non transposables à l’Homme et le microporc transgénique déficient pour le gène du récepteur à l’hormone de croissance permettant une réduction supplémentaire de la taille des miniporcs. Les animaux utilisés sont des animaux sevrés, juvéniles ou adultes afin d’évaluer de manière satisfaisante les profils PK, PD, et toxicologiques de molécules pharmaceutiques.