Projet autorisé, résumé publié en septembre 2023 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
Evaluation du système cardiovasculaire, respiratoire et système nerveux central chez le chien
240 chiens porteurs d'un émetteur implanté puis réutilisés, pour tester l'effet de candidats médicaments sur le cœur et la respiration.
240 animaux (chiens) · souffrance modérée
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Les résumés non techniques ne rendent jamais compte des résultats obtenus, et aucune appréciation rétrospective n'est publiée en France. Rien ne permet donc de savoir si les bénéfices annoncés ont été atteints.
240 chiens vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, puis pour la plupart réutilisés dans d’autres études. Un émetteur de télémétrie est implanté chirurgicalement dans le corps de chaque animal pour enregistrer, sur le chien conscient, l’effet de candidats médicaments sur le cœur, la respiration et le système nerveux, avec des prélèvements de sang. Le porteur indique que les effets sont le plus souvent réversibles et que les animaux sont réutilisés après vérification de leurs fonctions vitales, une partie pouvant être euthanasiée avec certains produits biologiques ou anticancéreux. Il affirme que ces études de pharmacologie de sécurité sont un préalable réglementaire aux premiers essais chez l’homme et qu’un non-rongeur est exigé par les recommandations ICH.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-19 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-761355)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est de permettre l’évaluation des effets de candidats médicaments sur les fonctions vitales de l’organisme (cardiovasculaire, respiratoire et système nerveux central) chez le chien conscient. Ces études dites de pharmacologie de sécurité, sont réalisées dans un cadre réglementaire en accord avec les recommandations ICH S7A, ICH S7B, ICH S6, ICH S9 et ICH M3 (R2). La réalisation de ces études est un préalable aux premiers essais cliniques chez l’homme. Les effets pharmacodynamiques indésirables d’une substance sur les fonctions physiologiques sont évalués en relation avec une exposition à des doses supérieures ou égales aux doses thérapeutiques. Indépendamment de la nature du candidat médicament (nouvelle entité chimique, biologique ou anticancéreux), l’évaluation des fonctions cardiovasculaire et respiratoire chez l’animal conscient nécessite l’utilisation de la télémétrie interne et/ou externe. La télémétrie interne nécessite l’implantation chirurgicale d’un émetteur de télémétrie dans le corps de l’animal. L’émetteur transmet par onde radio les signaux vitaux tels la pression artérielle, l’électrocardiogramme (ECG), la pression ventriculaire gauche, la température, les paramètres de la fonction respiratoire ou les mouvements de l’animal. La télémétrie externe nécessite d’équiper les animaux d’un gilet intégrant des outils de télémétrie externe permettant de transmettre à distance (sans fil) les signaux d’électrocardiogramme, de respiration, de température et dans certains cas de pression artérielle par le biais d’un émetteur miniature implanté dans l’artère fémorale de l’animal. La pression artérielle peut aussi être mesurée sur animal vigile avec un brassard classique ou un système plus sensible tel le système HDO (high definition oscillometry). Dans certains cas la combinaison de la télémétrie interne et externe est nécessaire pour collecter un maximum de données sur les paramètres vitaux. L’enregistrement des paramètres vitaux par le biais de la télémétrie interne et/ou externe est réalisé en continu sans induire de stress aux animaux. La fonction du système nerveux central est réalisée par le biais d’une batterie de tests fonctionnels (FOB) chez des animaux équipés ou non en télémétrie interne et/ou externe.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet est mis en œuvre dans un cadre réglementaire. Il permet l’évaluation des effets de candidats médicaments sur les fonctions vitales de l’organisme (Cardiovasculaire, Respiratoire et Système Nerveux Central) à des doses thérapeutiques ou supérieures conformément aux recommandations ICH S7A ICH S7B, S6, S9 et M3 (R2). Il s’agit d’un préalable à l’initiation des essais cliniques. Pour cela des études de pharmacologie de sécurité sont réalisées sur l’animal conscient dans le cadre du développement préclinique de candidats médicaments conformément aux recommandations ICH S7A ICH S7B, S6, S9 et M3 (R2). La réalisation de ces études est indispensable avant d’envisager la première administration chez l’homme. Ces études permettent de réduire au maximum le risque encouru par le volontaire sain à la suite de l’administration d’un candidat médicament au cours des premiers essais cliniques chez l’homme. En effet, bien avant la première administration chez l’homme, ces études peuvent renseigner sur : – les propriétés pharmacologiques d’un candidat médicament (pharmacologie primaire et/ou secondaire), – les effets pharmacodynamiques indésirables du candidat médicament, – les effets toxicologiques précoces du candidat médicament, – les doses appropriées à utiliser chez l’homme en recherche clinique. A l’issue de ces études et en focntion des résultats de ces investigations, le projet du développement du candidat médicament peut être soit réorienté soit stoppé sans jamais parvenir aux volontaires sains.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’exception d’un prélèvement sanguin unique réalisé avant l’inclusion des animaux dans l’étude et dans le but d’évaluer les paramètres hémato-biochimiques, des prélèvements sanguins ayant pour but de définir la Pharmacocinétique/Pharmacodynamie (PK/PD) peuvent être considérés. Pour réduire les perturbations des signaux de télémétrie, un nombre limité de prélèvements sanguins peut être effectué. Généralement ce nombre ne dépasse pas 3 ou 4 prélèvements sur 24 heures. Dans d’autres cas, une véritable cinétique peut être réalisée avec approximativement 8 prélèvements sanguins sur 24 heures. Dans ce cas, ces prélèvements sont réalisés après la phase de télémétrie sur les mêmes animaux en respectant le même ordre de traitement ainsi que la même période de washout entre chaque traitement. Dans tous les cas, la fréquence et le volume des prélèvements sont toujours conformes aux recommandations décrites dans le document suivant: ‘A Good Practice Guide to the Administration of Substances and Removal of Blood, Including Routes and Volumes’ Diehl & al. JOURNAL OF APPLIED TOXICOLOGY J. Appl. Toxicol. 21, 15–23 (2001). En télémétrie, les animaux peuvent être soumis à l’implantation chirurgicales d’émetteurs de télémétrie. En fonction du type de l’émetteur, ce dernier est placé dans la cavité abdominale, entre couche musculaire de l’abdomen ou de la cuisse ou sous la peau de l’animal. Deux électrodes sont placées sous la peau de l’animal en position DII pour l’enregistrement de l’électrocardiogramme. Si nécessaire, un cathéter est placé dans l’artère fémorale ou sous le diaphragme pour la mesure de la pression artérielle et de la fonction respiratoire, respectivement. Les animaux sont hébergés en groupe, à l’exception des périodes d’enregistrements télémétriques qui peuvent s’étalées de 6 à 26 heures. Dans certaines configurations, les enregistrements télémétriques peuvent être réalisés en groupe.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les paramètres sensibles enregistrés dans le cadre des études de pharmacologie de sécurité (entre autres, pression artérielle et fréquence cardiaque), exigent une attention très particulière aux conditions de santé des animaux. L’état de santé des animaux est contrôlé tous les jours et évalué par rapport à des points limites définis de façon à éviter un inconfort/souffrance prolongé. Si nécessaire, un vétérinaire peut intervenir, mais si la souffrance d’un animal est jugée trop importante et si aucun soin ne peut lui être apporté, il sera euthanasié selon une procédure éthiquement acceptée. Pour réduire au minimum tout comportement induit par le stress, et afin de stimuler l’activité physique des animaux et de développer leurs capacités d’adaptation, un programme d’enrichissement (renforcement positif, jouets, musique) est systématiquement appliqué pour le chien. De plus, pendant l’enregistrement de télémétrie et compte tenu de la sensibilité des signaux de télémétrie au bruit et aux nuisances liés à l’entrée en salle de télémétrie, aucune intervention dans la salle d’enregistrement n’est permise en dehors du traitement des animaux, de la distribution de la nourriture et dans certains cas le changement de batterie des outils de télémétrie externe. Les animaux utilisés dans le cadre de pharmacologie de sécurité sont le plus souvent réutilisés. Ces animaux sont donc habitués aux conditions de déroulement de ces études. De plus, en fonction de l’étude et de la technique de télémétrie utilisée, les animaux sont hébergés pendant les enregistrements télémétriques soit en groupe d’au moins deux animaux, soit individuellement avec un contact visuel entre eux.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux impliqués dans les études de télémétrie en pharmacologie de sécurité sont le plus souvent ré-utilisés dans plusieurs études. Ceci est d’autant plus possible que les effets pharmacodynamiques adverses sont dans la plupart des cas complétement réversibles. C’est le cas des investigations impliquants des nouvelles entités chimiques et parfois biologiques ou anti-cancéreux. Dans ce cas, les animaux sont remis dans leurs lieu d’hébergement habituel et pourront être impliqués dans une autre étude après vérification préalable de la fonction cardiovasculaire (paramètres cardiovasculaires : pression artérielle, fréquence cardiaque et électrocardiogramme), de la fonction rénale et hépatique (analyses hémato-biochimiques et coagulation). Dans d’autres cas, et notamment avec certains produits biologiques ou anti-cancéreux, les animaux peuvent être euthanasiés suivant les procédures en vigueur. Il en est de même pour les animaux dont la durée de vie de l’émetteur implanté arrive à échéance.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’identification et l’évaluation des propriétés pharmacodynamiques indésirables de candidats médicaments sur des fonctions complexes de l’organisme impliquant des interactions multiples entres ces fonctions exigent le recours à l’utilisation des animaux de laboratoire et ne peuvent faire l’objet d’études in vitro, comme les cellules isolées, les préparations multicellulaires ou organes isolés.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Compte tenu de la sensibilité des techniques d’investigation utilisées et notemment grace à l’utilisation de la télémétrie, un nombre limité d’animaux est utilisé dans ce projet reglementaire. Ce nombre réduit d’animaux est utilisé sans que cela nuise à la fiabilité ou la qualité des résultats. Une reflexion biostatisique est réalisée en amant dans le cadre de la rédaction préalable du plan d’étude avant toute implication de l’animal. Cette reflexion biostatistique garentie à l’avance la fiabilité des données escomptées et évite toute possibilité de répétition de l’étude.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’utilisation de la télémétrie a permis d’améliorer considérablement l’approche expérimentale, la fiabilité et la qualité des données. Certains paramètres enregistrés comme la fréquence cardiaque renseignent à distance du niveau de stress qui peut être ressenti par l’animal au cours de l’étude. Une attention particulière est donnée à la réduction du niveau de stress des animaux car le stress peut à lui seul avoir un effet néfaste sur le déroulement de l’étude ainsi que la qualité des résultats obtenues. D’importantes actions sont mises en œuvre pour réduire ou supprimer le stress, soulager la douleur ou la détresse et améliorer ainsi le bien-être: En amont de la phase expérimentale, – habituer les animaux aux conditions de déroulement des études avant le démarrage de l’expérimentation, – améliorer les conditions d’hébergements des animaux en utilisant un programme d’enrichissement très diversifié, – utilisation d’un fond sonore de musique, – utiliser parfois des outils de surveillance vidéo qui renseignent à distance sur le comportement des animaux, – les points limites spécifiques sont indiqués dans le plan d’étude. Pendant la phase expérimentale : – afficher une pancarte alertant du déroulement des enregistrements télémétriques afin de réduire les nuisances sonores, – une attention particulière est donnée aux images vidéo et/ou aux paramètres cardiovasculaires et notamment la fréquence cardiaque et le niveau de pression artérielle enregistrés par vidéo à l’extérieur du lieu d’hébergement des animaux. – une attention particulière est donnée aux points limites définis dans le plan d’étude après traitement, – un vétérinaire est disponible pour intervenir à tout moment en cas de problème avec un animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A côté des rongeurs, l’utilisation des non-rongeurs est une exigence réglementaire (ICH M3) et le choix de l’espèce non rongeur est généralement dépendant de la fonction à évaluer, de l’indication thérapeutique et de considérations métaboliques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Ce choix portera toujours sur l’espèce ayant la plus grande similitude en termes d’exposition/pharmacodynamie avec l’homme. Pour les études de pharmacologie de sécurité autonomes, ce choix est toujours dicté par celui appliqué au préalable dans les études de toxicologie réglementaire. De plus, le chien possède un système cardiovasculaire et respiratoire proche de l’homme. Pour l’évaluation des effets sur le système nerveux central, le chien qui est souvent utilisé. Pour les études de pharmacologie de sécurité l’âge minimal chez le chien est d’environ 6 mois. Ces animaux peuvent être utilisés dans le cadre de plusieurs études, par conséquent l’âge des animaux peut être plus important que dans les études de toxicologie réglementaire utilisant le plus souvant des jeunes adultes.