Projet autorisé, résumé publié en juillet 2024 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
Utilisation d’oligonucléotides antisens (ASO) comme approche thérapeutique dans un modèle murin de la Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1)
1 330 souris décrites comme sans phénotype dommageable, dont 610 en souffrance modérée, toutes tuées, pour tester un traitement de la dystrophie myotonique.
1 330 animaux (souris) · dont 610 en souffrance modérée
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Les résumés non techniques ne rendent jamais compte des résultats obtenus, et aucune appréciation rétrospective n'est publiée en France. Rien ne permet donc de savoir si les bénéfices annoncés ont été atteints.
Entre une et quatre injections intraveineuses espacées de deux semaines, un prélèvement sanguin, et pour une partie des animaux une chirurgie de vingt minutes suivie immédiatement de la mise à mort avant tout réveil. 1 330 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance légers à modérés. Le projet évalue des oligonucléotides antisens contre la dystrophie myotonique de type 1, avec l’objectif déclaré d’amener un composé jusqu’à l’essai clinique. Le porteur écrit que ces souris n’ont « aucun problème à bouger, ni à s’alimenter » et sont « non discernables » des souris non modifiées, tout en en déclarant 610 dans la catégorie de souffrance modérée.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-07-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-243137)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1) est une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes chez l’adulte. Cette maladie est caractérisée par de multiples symptômes parmi lesquels des atteintes musculaires (faiblesse et fonte musculaire, problème de relaxation), cardiaques (trouble du rythme) et neurologiques, particulièrement invalidantes. Actuellement il n’existe pas de traitement pour cette maladie mais de nombreuses approches thérapeutiques sont évaluées en laboratoire et en essais cliniques chez l’homme. En particulier l’utilisation d’oligonucléotides antisens a montré des résultats très prometteurs. Néanmoins, des défis persistent pour augmenter le potentiel thérapeutique de ces molécules et l’utilisation de modèles animaux qui reproduisent des symptômes moléculaires et fonctionnels de la maladie est cruciale pour ces études. L’objectif de ce projet est donc d’évaluer dans un modèle murin de la dystrophie myotonique de type 1, l’efficacité de plusieurs composés thérapeutiques originaux. L’objectif à long terme est d’identifier un composé thérapeutique capable d’aller en essai clinique chez l’homme et à terme devenir un médicament.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La dystrophie myotonique de type 1 est la maladie musculaire la plus commune chez l’adulte (entre 1 personne sur 2500 et 1 personne sur 8000) et est très invalidante. Il n’existe actuellement pas de médicament spécifique à la maladie. L’attente pour un traitement ciblé est donc très forte. L’objectif principal de ce projet est l’identification d’un composé (oligonucléotide antisens) qui pourrait aller en essai clinique. À long terme, cette étude pourrait ouvrir la voie au développement d’un médicament pouvant théoriquement bénéficier à l’ensemble des patients atteints de cette maladie. Des dérivés des composés que nous allons évaluer, sont actuellement utilisées pour d’autres pathologies soit dans un essai clinique, soit dans les dernières phases d’études toxicologique avant un essai par une compagnie pharmaceutique, démontrant ainsi le fort potentiel de notre projet.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux modèle de la dystrophie myotonique de type 1 n’ont pas de phénotype dommageable et ne montrent que des défauts moléculaires et un défaut très temporaire (de l’ordre de la seconde) de relaxation musculaire qui apparait uniquement lorsque qu’il est induit par le manipulateur. Ces souris n’ont aucun problème à bouger, ni à s’alimenter et sont ainsi non discernables des souris non génétiquement modifiées. Les animaux seront soumis à des injections par voie intraveineuse. Il y aura entre 1 et 4 injections espacées de 2 semaines. Chaque injection prend moins de 5 min par souris. Les souris feront également l’objet d’un prélèvement sanguin. Cette intervention de moins de 5 min ne se fera qu’une seule fois. Enfin, une partie des animaux fera l’objet d’un protocole de mesure de force nécessitant une intervention chirurgicale, d’environs 20 min, sous analgésie et sous anesthésie profonde et qui sera immédiatement suivie par l’euthanasie des animaux avant leur réveil
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux utilisés n’ont pas de phénotype dommageable et n’ont pas de problème à se déplacer ou se nourrir. Ainsi, les seules nuisances ou effets indésirables qu’elles pourraient expérimenter seront liés aux procédures dont elles feront l’objet. Donc les souris pourraient ressentir une douleur de courte durée au point d’injection/prélèvement sanguin et une détresse légère lors des manipulations (comme la mesure du poids chaque semaine à partir du début du protocole ou la contention pour les injections). Les animaux pourraient également subir un stress thermique dû à l’anesthésie. Concernant les effets indésirables dus au traitement, des versions similaires aux composés qui seront évalués dans cette étude ont déjà été injectées dans des modèles murins d’autres pathologies musculaires et n’ont pas montré de signes évidents d’effets secondaires délétères.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux qui entreront dans ce projet (soit un maximum de 1330 souris) seront euthanasiés à la fin de la procédure à laquelle ils seront associés. En effet, dans le cadre de l’évaluation d’approches thérapeutique comme celle décrite dans ce projet, nous devons vérifier la correction des symptômes moléculaires au niveau des organes atteints. Dans le cas du modèle murin de la maladie que nous étudions (Dystrophie myotonique de type 1), nous devons vérifier l’efficacité de notre traitement au niveau des muscles (et nous devons en vérifier au moins 3 différents par souris) ce qui rend strictement nécessaire l’euthanasie en fin de procédure afin de prélever ces organes. Les marqueurs moléculaires que nous analysons, sont très spécifiques à la maladie et corrèlent très bien avec l’état de sévérité et donc également avec l’efficacité du traitement. Ces études d’efficacité seront complétées par l’analyses de marqueurs sanguins pour déceler une éventuelle toxicité.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans un objectif de REMPLACEMENT, une sélection in vitro des séquences dans des modèles cellulaires de la maladie sera effectuée avant toute utilisation dans un organisme vivant. Cependant les modèles in vitro de cellules musculaires restent imparfaits puisqu’ils ne reproduisent pas le contexte tissulaire adulte de la fibre musculaire qui est une cellule hautement spécialisée et différenciée. L’évaluation in vivo de l’efficacité des composés thérapeutiques nécessite d’avoir recours à des modèles de souris transgéniques qui expriment la mutation observée chez les patients et reproduisent la maladie au niveau moléculaire et surtout physiologique. Ainsi, seuls les composés thérapeutiques montrant une forte efficacité dans les cellules en culture sans effet toxique seront évalués dans les souris.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de REDUIRE et d’optimiser le nombre d’animaux, le protocole d’étude a été développé avec une réduction du nombre d’animaux utilisés dans la mesure où tous les animaux issus des croisements (sans distinction de sexe) seront utilisés. De plus, le protocole est établi de manière à ce que chaque animal testé permette d’obtenir le plus de résultats possibles en physiologie, biologie moléculaire, histologie et ce, sur plusieurs tissus. Enfin ce projet se déroulera en plusieurs étapes. Ainsi la réussite de la première étape détermine la poursuite, la mise en place et l’utilisation d’animaux supplémentaires prévue dans la seconde étape, et ainsi de suite. Pour ce projet, nous aurons donc besoin, au maximum, de 1330 animaux. Nos études précédentes (vérifiés par des tests de puissance), nous ont permis de déterminer le nombre minimum de souris à utiliser par groupe afin de nous permettre d’évaluer de façon correcte les paramètres observés, assurer la distribution normale de nos données et effectuer les tests statistiques adéquats pour interpréter de manière fiable les résultats.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Finalement, dans le but RAFFINER le protocole et, en conformité avec la réglementation, toutes les précautions seront prises afin de réduire à son maximum le stress et la souffrance animale. L’entretien des souris, la surveillance quotidienne ainsi que les différents protocoles expérimentaux seront assurés par du personnel qualifié et le bien-être des animaux sera amélioré par la mise en place d’un enrichissement de milieu (par ex. avec des nid de lanière kraft ou des abris en carton). Les animaux sont stabulés dans des conditions optimales en accord avec la législation et l’isolement est évité au maximum. Afin de réduire la souffrance et le stress des animaux, des points limites (spécifiques à chaque protocole mis en place) ont été établis et un suivi du bien-être des animaux sera réalisé régulièrement. Des modifications importantes de comportement laissant supposer une douleur ainsi qu’une de perte de poids importante seront considérés comme critères d’arrêt en cours d’expérimentation et conduiront à l’euthanasie des animaux concernés. Par ailleurs au cours des différentes procédures, tout acte le nécessitant sera accompagné d’une anesthésie et d’un traitement préventif de la douleur. De plus, une surveillance accrue des animaux sera effectuée pendant une à deux heures après chaque acte.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’efficacité d’une approche thérapeutique pour la Dystrophie Myotonique de Type 1 (DM1) doit être validée sur un modèle animal de cette pathologie. A ce jour, des modèles murins, drosophile et poisson-zèbres ont été décrits pour la maladie. Cependant seuls les modèles murins montrent des symptômes robustes (physiologiques et moléculaires) similaires à ce qui est observé chez les patients. L’étude des différents modèles murins a permis la compréhension de plusieurs symptômes observés chez les patients. Aucune mortalité n’est observée. Pour le projet, les souris seront utilisées à l’âge adulte, quand tous les organes, et surtout les muscles, sont bien développés et que la croissance est terminée.