Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 11/02/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-097628)
Opérés une première fois pour rétrécir l’urètre, puis six à huit semaines plus tard pour implanter des cathéters dans la vessie, 1 350 rats subissent des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l’issue pour prélèvement d’organes. Leur vessie est perfusée pendant au moins trois heures sur animal éveillé, et ils peuvent passer 24 heures en cage à métabolisme ou 48 heures en cage individuelle. L’objet est de tester, pour des clients, des candidats médicaments contre l’instabilité vésicale. Le porteur écrit que chaque geste est très rapide et limite le stress, tout en indiquant environ 30 % de mortalité dans ce modèle et en reconnaissant qu’aucun test statistique ne fixe les quinze animaux par groupe.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif de cette étude est d’évaluer l’effet de nouveaux candidats médicaments sur un modèle d’instabilité vésicale chez le rongeur éveillé. L’instabilité vésicale est un trouble urologique chronique qui se caractérise par une envie soudaine et fréquente d’uriner. Cette envie peut survenir le jour ou la nuit et peut être accompagnée de fuites urinaires. Quand on souffre d’instabilité vésicale, la vessie se contracte de façon involontaire même quand la vessie n’est pas pleine, ce qui provoque une envie soudaine et parfois extrêmement pressante d’uriner. Le syndrome de la vessie instable pose problème au quotidien : besoin d’avoir des toilettes à proximité en permanence, fuites urinaires… Cela peut créer un handicap aussi bien au niveau personnel que professionnel et affecte sérieusement la qualité de vie de nombreux patients. Le modèle d’instabilité vésicale provoqué par obstruction urétrale partielle chronique chez le rat est largement décrit dans la littérature.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Le projet permettra de tester de nouveaux candidats médicaments pour trouver de nouvelles molécules plus efficaces et avec moins d’effets secondaires que les molécules utilisées actuellement pour traiter les patients atteints de dysfonctions vésicales.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux vont subir des chirurgies sous anesthésie générale qui durent environ 30 min chacune (1 pour induire le modèle et 1 autre 6-8 semaines après pour l’implantation des cathéters). Les animaux vont recevoir plusieurs administrations par les voies classiques décrites. Chaque geste étant réalisé par du personnel compétent est très rapide (moins d’une minute), limitant le stress des animaux. Des cathéters vont être implantés dans la vessie et cette dernière sera perfusée avec du liquide physiologique pour pouvoir mimer le remplissage naturelle de la vessie et les mictions (3 H minimum). Des cathéters veineux ou pour d’autres voies d’administrations pourront être implantés. Les animaux pourront être mis dans des cages à métabolisme pendant 24 heures (avec eau de boisson et nourriture à volonté). Pour certaines procédures expérimentales, les animaux seront hébergés individuellement dans des cages à métabolisme (pendant 24H maximum) ou dans des cages individuelles après des chirurgies (pendant 48H)) mais pourront toujours avoir un contact visuel, auditif et/ou olfactif avec leurs congénères. Des prélèvements sanguins (1 prélèvement maximum par semaine) durant l’expérimentation ou en terminal pourront être réalisés. Ces gestes sont très rapides et demandent environ 2-3 minutes selon les volumes souhaités.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Nous testons des molécules clients dont nous ne connaissons ni la nature ni les effets secondaires possibles, il nous est, pour cette raison, difficile d’anticiper les nuisances pour les animaux dues aux candidats médicaments. Toutefois, des manipulations, administrations répétées, prélèvements de sang, anesthésies sur les animaux peuvent provoquer du stress, une légère douleur (douleur de l’aiguille). L’obstruction urétrale peut provoquer des troubles urinaires chez les animaux pouvant conduire à la mort de l’animal si celle-ci est trop importante (environ 30% de mortalité dans ce modèle). L’hébergement en cage individuelle, dans des cages à métabolisme peut entraîner du stress chez l’animal du fait de ne pas être avec ses congénères. La cystométrie sur animal éveillé peut également induire du stress chez l’animal.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront euthanasiés à la fin du projet et des organes seront collectés.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Aujourd’hui il n’existe pas de thérapie pharmacologique efficace pour le traitement des dysfonctions vésicales. Actuellement, aucun modèle in silico, in vitro ou ex vivo ne peuvent mimer la pathologie dans son ensemble et dans sa complexité. Ces limitations rendent incontournables le recours à l’expérimentation animale pour tester l’efficacité de nouveaux candidats médicaments.
2. Réduction
Nous avons établi une stratégie d’expérimentation nous permettant dans la mesure du possible, de mesurer la valeur basale de chaque animal (l’animal est son propre contrôle). Cette stratégie permet donc de réduire sensiblement le nombre d’animaux par groupe. Aucun test statistique sera utilisé pour calculer le nombre d’animaux par groupe mais de par notre forte expérience en expérimentation animale, les publications scientifiques publiées, un nombre minimum de 15 animaux par groupe sera utilisé pour avoir des résultats statistiquement différents et fiables. Des tests statistiques seront réalisés pour évaluer la différence entre les groupes.
3. Raffinement
En accord avec la règle de raffinement, les procédures chirurgicales seront réalisées sous anesthésie générale avec maintien de la température corporelle via l’utilisation de plaque chauffante thermo-régulée. Dès leur arrivée dans la zone d’exploration fonctionnelle, les animaux seront hébergés dans des conditions définies par la directive européenne 2010/63/UE et auront une phase d’acclimatation de 3-4 jours minimum avant d’être manipulés. Un enrichissement (type tunnel, aspen brick (morceau de bois à ronger)…) sera introduit dans l’hébergement des animaux. L’état des animaux sera suivi quotidiennement par du personnel compétent afin de s’assurer de leur bien-être et de l’absence de point limite. Après chaque intervention chirurgicale, une attention particulière sera apportée sur le réveil des animaux et l’absence d’agressivité vis-à-vis de ces congénères. Une vidange vésicale sera nécessaire pendant 3 jours après la chirurgie afin que l’animal reprenne de lui-même son réflexe mictionnel naturel. Une attention particulière à chaque animal sera donc apportée. Une administration d’analgésique en pré et post-opératoire sera réalisée ainsi qu’un traitement antibiotique. De plus, un gel oculaire sera utilisé pour éviter la déshydratation des yeux des animaux lors des chirurgies. Si un animal présentait un point limite, il serait isolé dans un premier temps et hydraté et mis en présence de nourriture dans la litière si besoin ou autre soin (désinfection de plaie par exemple). Si son état ne s’améliorait pas dans les 72h, les expérimentateurs compétents excluraient l’animal de l’étude et l’euthanasieraient.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le modèle d’instabilité vésicale provoqué par obstruction urétrale partielle chronique chez le rat est largement décrit dans la littérature. Les animaux utilisés seront au moins âgés de 7 à 8 semaines afin d’avoir des animaux sexuellement matures permettant de mimer au mieux les conditions cliniques humaines.