Projet autorisé, résumé publié en février 2023 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
Maintien d’une lignée de chiens modèle de la mucopolysaccharidose de type IIIB (MPS3B)
100 chiens élevés pour reproduire la maladie de Sanfilippo, dont 25 tués, en vue d'un futur essai de thérapie génique.
100 animaux (chiens) · dont 75 en souffrance légère
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Les résumés non techniques ne rendent jamais compte des résultats obtenus, et aucune appréciation rétrospective n'est publiée en France. Rien ne permet donc de savoir si les bénéfices annoncés ont été atteints.
100 chiens vont être utilisés pour entretenir une lignée reproduisant la maladie de Sanfilippo (mucopolysaccharidose de type IIIB), 25 d’entre eux étant tués, 60 réutilisés dans d’autres protocoles et 15 adoptés à la retraite. L’élevage repose sur des prises de sang, des frottis vaginaux, des inséminations artificielles et des prélèvements de semence, et le porteur indique que les chiots homozygotes développent une atteinte neurologique avec troubles locomoteurs dès douze à quinze mois. Le but déclaré n’est pas thérapeutique en soi mais de faire naître des chiens atteints pour un futur projet de thérapie génique, objet d’une autre demande. Sur le remplacement, le porteur qualifie le recours à un modèle gros animal d' »indispensable » et affirme qu’aucune méthode alternative ne permet aujourd’hui de tester une thérapie génique in vivo.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-02-15 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-319607)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objecif principal de ce projet est de maintenir une lignée de chiens atteints de mucopolysaccharidose de type IIIB afin de générer des animaux nécessaires à l’évaluation d’un projet thérapeutique par thérapie génique qui fera l’objet d’une autre demande de projet.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le syndrome de Sanfilippo, ou MPS IIIB, est la conséquence d’une accumulation de molécules de sulfate d’héparane, partiellement dégradées, dans les tissus de l’organisme. Ceci est le fait d’une mutation génétique qui affecte l’activité d’une enzyme nécessaire pour la dégradation du sulfate d’héparane. Ces molécules mal dégradées, qui ne peuvent pas être éliminées, entravent le développement normal du cerveau puis détruisent les cellules du cerveau. Les premiers symptômes de la maladie associent un retard du développement cognitif associé à une hyperactivité, un comportement autistique et des troubles du sommeil. Chez l’Homme, ils apparaissent habituellement avant l’âge de 3 ans. Par la suite, l’atteinte neurologique entraîne une déficience intellectuelle et une réduction des capacités motrices qui aboutissent à la perte d’autonomie vers l’âge de 10 ans et un décès survenant le plus souvent entre 10 et 20 ans. Actuellement, cette pathologie est incurable, le traitement n’est que symptomatique. L’évaluation d’approches thérapeutiques reste donc essentielle pour évoluer vers la mise en place d’un réel traitement curatif pour ces patients. La thérapie génique est une des approches prometteuses qui permettrait de traiter la cause moléculaire de la maladie. Pour évaluer de telles approches thérapeutiques, avoir un modèle animal pertinent est nécessaire pour pouvoir réaliser des études précliniques nécessaires (preuves de concept de l’efficacité des produits thérapeutiques, études de dose…). Le présent projet vise à obtenir des animaux atteint de la maladie puis d’évaluer l’efficacité d’un traitement de thérapie génique. C’est une étape essentielle dans le développement préclinique qui permettra à terme de proposer un traitement curatif aux patients atteints. Elle permettra ainsi de générer toutes les données précliniques telles que les données de biodistribution du vecteur dans le cerveau et les organes périphériques des animaux injectés, l’étude histologique globale (expression du transgène, neurotoxicité avec marquages NeuN, astrogliose et microgliose, infiltration lymphoplasmocytaire), mais aussi la tolérance globale de l’approche avec le suivi IRM, les données hématologiques et le neurofilament Light Chain comme biomarqueur. Le but global de l’étude est de soutenir la demande d’un essai clinique de phase I/II chez des patients souffrant de la maladie de San Filippo.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour la mise en place de la colonie, les animaux seront soumis aux interventions suivantes: – Prise de sang pour dosage hormones sexuelles afin de déterminer avec précision l’insémination : au maximum 8 par cycle la prise de sang prend 5 min maximum Frottis vaginaux pour détermination du cycle sexuel : au maximum 8 frottis par cycle. Le prélèvement prend 5 min IA : 2 IA intra vaginal par cycle : l’intervention prend 10 min Prélèvements pour conservation de semences en congelé : prélèvement d’éventuels futurs mâles et l’intervention prend environ 30 min Injections possibles pour aider à la mise bas : 1 à 2 injections qui prennent quelques secondes Prélèvements buccaux et /ou poils sur les chiots pour déterminer statut génétiques : 1 fois à la naissance et prend 1 min
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les actes nécessaires au développement et maintien de lignée sont peu ou non invasifs. Les effets indésirables possibles sont ceux liés à la reproduction: – un risque de complication lors des gestations, mises bas et lactations – hématome lors de prise de sang nécessaire pour un suivi vétérinaire – risque de morsures entre reproducteurs – cannibalisme des chiots par la mère Pour les animaux malades MPS III B (-/-) : – une atteinte neurologique pouvant générer des anomalies locomotrices avec un début vers 12-15 mois Les animaux hétérozygotes MPS IIIB (-/+) ne présentent pas de phénotype dommageable
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les reproducteurs seront adoptés lors de leur retraite. Les animaux réutilisés : – les hétérozygotes MPS III b générés deviendront reproducteurs pour la continuité de la lignée. – Les animaux homozygotes MPS IIIB malades obtenus seront intégrés dans des études d’évaluation de produits thérapeutiques. Les animaux HO MPS I obtenus en début de lignée seront euthanasiés. Les animaux sains WT seront soit inclus en tant que témoin sain dans les projets de recherche pré-clinique ou euthanasiés lors du génotypage suivant les besoins.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les études in vitro possibles ont été́ effectuées en amont de ce projet, en particulier la démonstration de la fonctionnalité́ des AAV. Nous arrivons ici aux dernières étapes précliniques nécessaire pour une demande d’essai clinique de phase I/II pour lesquelles l’utilisation d’un modèle gros animal, permettant la mise en place d’approche chirurgicale similaire à celle effectuée sur les patients dans l’essai clinique est indispensable et nécessite donc l’utilisation de cette lignée de chiens MPS3B. Il n’existe pas aujourd’hui de méthode alternative pour tester l’effet d’un traitement de thérapie génique in vivo. Nous savons que l’efficacité du transfert de gène dans une lignée cellulaire in vitro n’est pas comparable à ce qui peut se passer in vivo dans un organisme entier. L’animal est le seul organisme vivant permettant d’étudier l’impact d’un transfert de gène dans différents types cellulaires (différents organes) et sur son phénotype, en lien avec le mode d’administration utilisé et la dose administrée. L’utilisation d’un modèle animal est donc essentiel pour l’évaluation préclinique de produits thérapeutiques pour le traitement de la Mucopolysaccharidose de type IIIB
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
100 animaux au total maximum, comprenant les animaux hétérozygotes servant de reproducteurs et les animaux homozygotes MPS3B qui seront inclus dans les études thérapeutiques ultérieures. De plus, autant que faire se peut, nous privilégierons l’utilisation de paillettes de semences congelées pour les inséminations, afin de diminuer le nombre d’animaux reproducteurs nécessaires.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures utilisées sont adaptées pour éviter tout inconfort de l’animal, les procédures sont réalisées par du personnel formé et expérimenté. Les animaux sont hébergés en groupe et recevront un enrichissement adapté. Les animaux auront un suivi quotidien par les techniciens animaliers. Une observation journalière sera faite tout au long du projet. A la moindre anomalie un avis vétérinaire sera demandé et un traitement mis en place si nécessaire. Egalement pour suivre efficacement l’état de santé des animaux et pour pouvoir rapidement mettre en place une action une liste de points limites a été établie. Elle permet de définir une conduite à tenir afin d’arrêter, minimiser ou diminuer toute souffrance à l’aide de mesures telles que l’euthanasie ou par un traitement adapté. Cf. Grille en annexe de la saisine.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle de chien choisi (MPS3B) porte la même mutation génétique que l’Homme, mutation génétique provoquant la maladie de San Fillipo. Des plans de reproduction seront établis au fur et à mesure des naissances afin d’obtenir des animaux MPS IIIB. Les mâles et femelles hétérozygotes porteurs (-/+) MPSIIIB et sains (WT) seront inclus en tant que reproducteurs. Les animaux pourront rentrer en reproduction entre 18 et 24 mois, et plus exactement lors des secondes chaleurs des chiennes. Les mâles seront également matures sexuellement à cet âge-là et pourront intégrer les cycles de reproduction pour inséminer les femelles à partir de ce moment.