Projet autorisé, résumé publié en octobre 2024 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
ONCO cerveau-chirurgie : mise en place d’une nouvelle méthode de traitement dans un modèle de tumeur cérébrale orthotopique permettant, après résection tumorale, l’administration « in situ », unique ou répétée, de composés thérapeutiques
1 426 rats greffés d'une tumeur au cerveau puis opérés, dont 15 utilisés sans réveil pour entraîner les techniciens, tous tués.
1 426 animaux (rats) · dont 1 411 en souffrance sévère
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Ce projet est soumis à une appréciation rétrospective, obligatoire pour les projets utilisant des primates ou comportant des procédures sévères (code rural et de la pêche maritime, article R214-120). Cette appréciation n'est pas rendue publique en France.
Pour tester des candidats médicaments administrés directement dans le cerveau après retrait d’une tumeur, 1 426 rats vont être utilisés, dont 1 411 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Chacun reçoit une irradiation, une greffe de gliome dans le cerveau d’environ une heure, puis une résection de la tumeur avec pose éventuelle d’une canule, ouvrant la voie à un maximum de douze traitements intracérébraux. Le porteur annonce des douleurs sévères liées aux chirurgies, des troubles neurologiques, des saignements et des infections possibles autour du dispositif implanté. Quinze rats sont utilisés sans réveil pour entraîner les techniciens à la pose de canule, après un premier apprentissage sur des cadavres, et tous les animaux sont tués à l’issue.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-10-30 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-626136)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Au niveau mondial, il a été constaté une forte augmentation de l’incidence du cancer du fait du vieillissement de la population et de facteurs environnementaux qui se dégradent. En 2020, quelque 19,3 millions de nouveaux cas de cancers ont été diagnostiqués et 10 millions de décès sont à déplorer des suites de cette maladie, selon des données publiées par le Centre international de recherche contre le cancer (CIRC). Selon l’OMS, une personne sur cinq souffrira d’un cancer dans sa vie. Un homme sur huit et une femme sur onze en décèderont. Le cancer se caractérise par une dégradation pathologique des processus contrôlant la prolifération cellulaire, la différenciation et la mort programmée de certaines cellules. Les cancers du cerveau représentent toujours un enjeu de santé publique majeur. Par exemple, les gliomes de haut grade restent à ce jour un cancer pour lequel la prise en charge a peu évolué depuis 20 ans, avec une survie médiane après traitement de 24 mois environ. Le développement de nouvelles thérapies est de ce fait critique afin d’améliorer la survie et la rémission des patients. L’objectif de ce projet est d’utiliser un modèle orthotopique de cancer du cerveau chez les rongeurs reflétant la pathologie humaine afin d’évaluer de nouveaux candidats médicaments administrés de façon unique ou répétée (à l’aide d’une seringue ou d’un dispositif implantable) après résection de la tumeur. Ce modèle permet donc d’évaluer spécifiquement l’efficacité thérapeutique de composés d’intérêt dans le contexte de la présence de cellules cancéreuses résiduelles suite à une chirurgie de résection de tumeur du cerveau, chez l’homme (partie du traitement standard). La toxicité, la pharmacocinétique et de la biodistribution des candidats médicaments pourront aussi être étudiées dans ce modèle.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour certaines applications thérapeutiques, de nouveaux modèles précliniques plus prédictifs doivent être établis afin de pouvoir transposer l’utilisation de ces molécules chez l’homme lors d’essais dans différentes phases cliniques. L’animal représente un système d’essai physiologiquement proche de l’homme, permettant d’évaluer l’efficacité, la toxicité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de nouveaux composés afin d’éviter ces essais directement chez l’homme. Au cours des expériences réalisées, il sera possible d’étudier les mécanismes de croissance d’une tumeur dans un environnement mimant la pathologie chez l’homme, d’étudier les mécanismes de résistance après des traitements avec de nouvelles molécules ou des molécules déjà utilisées en clinique, et les mécanismes de progression. Grâce à ces études dans un environnement adapté, il sera aussi par exemple possible de suivre la réaction du système immunitaire de l’hôte face à la progression de la maladie, de moduler et/ou orienter le système immunitaire afin de donner à l’organisme les moyens de se défendre contre le cancer.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : – Irradiation après un court transport. Les animaux restent dans leur cage de stabulation. Durée totale < 30 minutes, hors transport (réalisé une fois). - Procédures chirurgicales, réalisées sous anesthésie et analgésie pré-, per et post-opératoire : o Greffe tumorale intra cérébrale (x1), durée = ± 1h o Résection de la tumeur +/- implantation de la canule (1x). La durée de la résection sera max. 1h. L’implantation de la canula peut rallonger la procédure de 30 minutes. - Pour quelques animaux le traitement avec la canule sera réalisé sous anesthésie (10 – 15 minutes/traitement, max 12 traitements) - Les animaux vigiles et sous contention pourront recevoir des traitements par voies intra-péritonéale (IP), intra-veineuse (IV), sous-cutanée (SC), (1 minute), - Des prélèvements sanguins pourront être réalisés (1 minute) sur animaux vigiles sous contention si nécessaire ou si possible sous anesthésie. - Si un suivi par une technique d’imagerie est envisagé, il sera réalisé sous anesthésie générale pour une durée maximale d’1 heure. - Au moment de l’euthanasie, lorsque le prélèvement des organes nécessitera un flush préalable par perfusion afin d’obtenir des organes avec des vaisseaux sanguins ne contenant pas de sang, les animaux seront profondément anesthésiés et analgésiés.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Stress léger et de durée intermédiaire (moins de 4 heures) induit par : – Le transport (pour irradiation avant greffe des tumeurs). – La manipulation pour les suivis de poids (le stress lié pouvant très probablement diminuer avec l’habituation). Stress modéré (durant quelques heures, mais pas plus de 48 heures) : – Réorganisation des groupes sociaux au moment de la randomisation. Pertes de poids : – En lien avec le développement de la tumeur. – Suite aux procédures chirurgicales (implantation et résection de la tumeur). Douleur légère à sévère : – En lien avec le développement de la tumeur. – Liée à la présence du dispositif implantable. – En lien l’injection de solutions directement dans le cerveau. Douleur sévère : – Procédures chirurgicales (implantation et résection de la tumeur, mise en place du dispositif implantable). Troubles neurologiques : – Procédures chirurgicales (implantation et résection de la tumeur). – En lien avec le développement de la tumeur. – En lien avec l’injection de solutions directement dans le cerveau. Saignement et/ou infection : – Procédures chirurgicales (implantation et résection de la tumeur). – Liée à la présence du dispositif implantable.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort à l’issue de chaque procédure (la méthode utilisée étant l’une de celles autorisées par la Directive 2010/63). Les animaux étant porteurs de tumeur et ayant fait l’objet de gestes techniques et reçu des traitements, aucune autre utilisation ne peut être envisagée.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les méthodes alternatives ne permettent pas, à ce jour, de prévoir l’efficacité in vivo de potentiels candidats-médicaments, car les étapes nécessaires au développement d’un médicament pour lesquelles il est nécessaire d’étudier les interactions du médicament dans un contexte globale ne peuvent pas être étudiées dans un système alternatif (in vitro par exemple). Des méthodes alternatives de reconstruction d’organes ou de tumeurs en 3D sont utilisées mais reste toutefois marginales et les résultats obtenus restent à ce jour difficilement transposables à l’homme.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans chaque étude, les animaux seront répartis en groupes expérimentaux selon le(s) critère(s) défini(s). Le nombre de groupes contrôles sera ajusté à la question scientifique posée et des paramètres étudiés. Les variations de ces paramètres et de la mortalité entre les groupes contrôles et traités seront comparées pour évaluer les composés testés. La validité scientifique nécessite d’utiliser un nombre minimum d’animaux par groupe pour que les tests statistiques soient valides et représentatifs d’éventuelles variations inter-individus. Une étude peut être composée de 2 à 10 groupes. Le nombre d’animaux par groupe variera généralement entre 3 (biodistribution) à 15 (dans le cas de multiples paramètres d’efficacité à évaluer) par dose de produit. Le nombre minimal d’animaux surnuméraires sera utilisé afin de plus facilement constituer des groupes homogènes au moment de l’initiation de l’étude. Pour réduire le nombre d’animaux utilisés dans ces procédures, il sera toujours proposé d’utiliser des biomarqueurs et des techniques faiblement invasives d’imagerie chez le petit animal.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tout d’abord, les techniciens s’entraineront pour la pose de canule sur des cadavres de rongeurs, avec évaluation macroscopique des lésions générées sur le cerveau. Une fois que la pose de canule sera réalisée sans causer de lésions au niveau de la zone d’implantation, un entrainement sera fait sur animaux vivant (dans le cadre d’une procédure sans réveil). Les coordonnées de l’induction tumorale dans le cerveau seront déterminées au moyen d’un atlas pour limiter le risque de déficit neurologique. Les animaux sont placés sur un cadre de stéréotaxie pour les procédures chirurgicales. Toutes les procédures chirurgicales (implantation et exérèse de la tumeur, puis mise en place du dispositif implantable) seront réalisées sous anesthésie et analgésie adaptées (selon doses et voie d’administrations validées par la structure pour le bien-être des animaux de notre société et le vétérinaire). Les traitements intracérébraux seront faits sous anesthésie. Les animaux bénéficieront de soins pré- et post opératoires (tels qu’hydratation, utilisation d’un plan thermostaté pour maintien de la température corporelle). Les expérimentateurs sont formés pour évaluer spécifiquement l’état de souffrance des animaux. Une grille d’évaluation est utilisée pour apprécier finement l’état de santé des animaux et guider la réponse à apporter en cas de détresse (soins spécifiques ou euthanasie). De l’enrichissement est utilisé dans toutes les cages.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les rats, outre l’avantage lié à leurs caractéristiques physiologiques, autorisent une variété de techniques d’administration, de prélèvement et de chirurgie présentant des analogies avec ce qui peut être réalisé en recherche clinique sur l’homme. Ils présentent aussi l’avantage de pouvoir développer des cancers, et notamment des cancers du cerveau (par exemple des gliomes), après implantation de cellules tumorales issues d’un cancer s’étant préalablement développé chez un rat de la même souche. De plus, diverses souches de rats immunocompétents sont également disponibles pour l’établissement de modèles tumoraux syngéniques. Les animaux seront utilisés après sevrage à l’âge de jeunes adultes (7 semaines minimum). L’utilisation d’animaux adultes garantit la reproductibilité l’injection des cellules tumorales, c’est-à-dire que cette injection est toujours réalisée au niveau des coordonnées souhaités. Cela garantit également que la vitesse de croissance des tumeurs sera similaire d’une expérience à l’autre. L’utilisation d’animaux plus jeunes ne permet pas de garantir que l’injection des cellules est réalisée au niveau des coordonnées souhaitées, ceci pouvant donc induire des effets neurologiques néfastes.