Projet autorisé, résumé publié en janvier 2024 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
Mise au point , validation du modèle d’administration intracérébrale et de développement de l’atlas cérébral chez le miniporc
50 miniporcs injectés dans le cerveau sous anesthésie, pour valider une méthode d'essai destinée à remplacer les primates.
50 animaux (cochons) · dont 30 en souffrance modérée
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Les résumés non techniques ne rendent jamais compte des résultats obtenus, et aucune appréciation rétrospective n'est publiée en France. Rien ne permet donc de savoir si les bénéfices annoncés ont été atteints.
50 miniporcs vont être utilisés, une partie tués et 20 réutilisés, dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance léger à modéré. Ils subissent une IRM et une injection intracérébrale sous anesthésie générale de six heures, avec prélèvement de liquide céphalorachidien sans réveil pour les animaux autopsiés et prélèvements sanguins sur animal vigile. Le porteur veut valider l’administration intracérébrale chez le miniporc pour évaluer la sécurité de thérapies du système nerveux central, en remplacement du primate non-humain. Il présente le miniporc comme proche de l’humain sur le plan phylogénétique et affirme qu’aucune alternative non animale ne permet cette validation.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-01-16 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-758539)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est la mise point et validation du modèle d’administration intracérébrale chez le miniporc. Ce modèle sera validé grâce à l’injection d’un produit de contraste et d’un élément d’essai (dont la biodistribution sera évaluée) et via une évaluation histopathologique complète afin de confirmer que la procédure d’administration intracérébrale sera compatible avec une étude de toxicologie générale. Une fois validé ce modèle sera utilié dans l’évaluation préclinique et permettra de répondre aux exigences réglementaires dans le cadre de l’évaluation de la sécurité des produits pharmaceutiques utilisant des stratégies thérapeutiques innovantes du système nerveux central qui seront injectées par voie intracérébrale chez l’homme. De plus, un atlas morphologique du cerveau du miniporc sera développé en utilisant l’imagerie par résonance magnétique (IRM), ce qui permettra notamment de faciliter le ciblage cérébral dans le cadre d’étude préclinique évaluant les effets neurotoxiques d’un médicament administré par voie intracérébrale.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La validation du modèle d’administration intracérébrale chez le miniporc permettra d’évaluer la sécurité de futurs thérapies administrés par voie intracérébrale et contribuera à améliorer la sécurité des patients d’essais clinqiues. De plus, la validation pourra contribuer à la mise sur le marché de nouvelles thérapies sûres pour les patients atteints de pathologies du système nerveux central (exemple : maladies de Parkinson et Alzheimer).
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour les procédures 1 et 2, l’imagerie IRM et l’injections intracérébrale (1 occasion, d’une durée d’envion 6 heures) seront réalisée sous anesthésie générale volatile (après intubation endotrachéale) avec surveillance anesthésique et analgésie périopératoire (induction anesthésique via une injection intramusculaire) et antibiothérapie pour l’injections intracérébrale. Pour la procédure 3, l’imagerie IRM (1 occasion, d’une durée d’envion 2 heures) sera réalisée sous anesthésie générale volatile (après intubation endotrachéale) avec surveillance anesthésique. La procédure d’injection intracérébrale sera réalisée sous anesthésie générale volatile avec surveillance anesthésique et une antalgie suffisante. Des prélèvements de liquide céphalo-rachidien (LCR) seront réalisés en fin de procédure (avant mise à mort, d’une durée d’environ quelques minutes), sur animaux anesthésiés (sans réveil). Des prélèvements sanguins seront réalisés à raison de 3 temps (prédose, durant la phase d’observation et à la mise à mort). Dès que possible, les prélèvements sanguins seront réalisés sur animal anesthésié à l’occasion des prélèvements de LCR. Pour les autres occasions, les prélèvements sanguins seront de courte durée (quelques minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures d’administration intracérébrale sont pratiquées sur animaux anesthésiés qui seront mis à jeun la veille de la procédure. Lors du réveil anesthésique une désorientation/perte d’équilibre et une hypothermie peuvent être observées temporairement. En cas d’hypothermie, une prise en charge par lampe chauffante (et/ou coussin chauffant) sera mise en place. Des évènements anesthésiques liés à l’anesthésie volatile peuvent survenir (apnée). Des signes locaux (œdème) peuvent être observés au niveau cutané ainsi que des ulcères cornées liés à la durée de l’anesthésie. Pour les prélèvements sanguins (PS) qui seront réalisés sur animaux vigiles, ceux-ci pourraient être associés à des sensations désagréables de ponction mais seulement pendant une courte durée et des hématomes post-prélèvement. Les signes cliniques suivant pourraient être observés en cas de réaction exagérée au produit pharmaceutique de référence : • Troubles de la coordination des mouvements • Diminution de l’appétit • Somnolence • Vomissement • Diarrhée. Ces signes cliniques devraient être seulement transitoires et seront surveillés.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Procédure 1 et 2 : Les animaux seront autopsiés à la fin de la procédure afin d’évaluer l’impact de la procédure d’administration intracérébrale d’un point de vue histopathologique et biodistribution. Ceci afin de valider le modèle, dans le contexte des études réglementaires de toxicologie. Procédure 3 : A la fin de la procédure, l’animal sera replacé en étude après une période de repos ou en stock. L’acquisition d’images IRM du cerveau n’étant ni invasive ni impactante pour les animaux, ceux-ci peuvent être réutilisés pour d’autres études.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Actuellement, il n’existe pas d’alternative non animale permettant d’évaluer la sécurité et la toxicité, notamment systémique et neurocomportementale des futurs candidats médicaments dans le cadre du développement de thérapies innovantes, telle que la thérapie génique. Il n’existe pas non plus d’alternative non animale pour valider que la technique d’administration intracérébrale aboutit à une exposition de l’animal au produit pharmaceutique de référence et que celle-ci est bien tolérée (analyse histopathologique). Le miniporc est un modèle animal pertinent car il est proche de l’Homme d’un point de vue phylogénétique et transcriptomique, permettant le développement de candidats médicaments et/ou de formulations innovantes dans les études de toxicologie.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux dans ce projet a été défini sur la base du nombre minimum d’animaux requis pour pouvoir conclure à la validation de la technique (pharmacocinétique et la biodistribution du produit réference). De plus, dans les études réglementaires de toxicologie 3 animaux par groupe sont généralement utilisés. Au total, 50 animaux seront utilisés dans ce projet : 6 animaux pour l’étude pilote, 24 animaux pour l’étude principale et 20 animaux pour l’atlas cérébral. La Procédure No. 1, sur un nombre limité d’animaux, va permettre de mettre au point et valider la technique d’administration intracérébrale et avant le démarrage de la Procédure No. 2, qui a pour but de déterminer la toxicité d’un candidat médicament sur un nombre plus important d’animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le produit de contraste sera injecté à une seule occasion et à une dose pour laquelle aucun effet toxique n’est attendu. Le volume injecté est maitrisé et a été déterminé pour ne pas être associé à une mauvaise tolérance. Des points limites basés sur les examens neurologiques, l’état clinique et la perte de poids sont définis. Les animaux auront une période d’acclimatation aux conditions environnementales avant le début du projet. Un entrainement pour la pesée corporelle et des interactions positives avec le personnel seront mis en place. Pour limiter le stress des animaux lors des injections et prélèvements, les animaux seront manipulés régulièrement par les personnes en charge des procédures expérimentales (contention, suivi du poids). Des récompenses alimentaires seront distribuées après les actes contraignants (tel que les prélèvements de sang sans anesthésie et les contentions).Une protection mécanique préventive des yeux et des soins locaux (ocrygel) seront mise en place en pré-opératoire afin de réduire le risque d’ulcéres cornéens du à la durée de la procédure chirurgicale. L’injection intracérébrale sera réalisée sous anesthésie générale volatile (après intubation endotrachéale) avec surveillance anesthésique. Une analgésie et antibiothérapie préventive sera mise en place avant et après administration du produit de contraste et élément d’essai. Des mesures de prévention de l’hypothermie seront appliquées pendant l’anesthésie et au réveil. En raison du potentiel impact de l’administration intracérébrale, une évaluation neurocomportementale sera réalisée duant le pretest et à deux occasions après adminisration (+4h et +24h post-procédure). La mise à mort sera considérée pour les signes cliniques suivants : • convulsions ne rétrocédant pas spontanément ou à l’administration d’anti-convulsivants ou convulsions répétées dans la même journée • Incapacité prolongée de l’animal à se déplacer ou pertes d’équilibres durables impactant la qualité de vie de l’animal • perte d’appétit ne rétrocédant pas aux mesures de soutien • perte de poids supérieur à 20% • infection des plaies chirurgicales ne rétrocédant pas aux soins.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études réglementaires de toxicologie doivent se faire chez une espèce pertinente pour l’évaluation de la sécurité des futurs candidats médicaments. De nombreuses nouvelles stratégies thérapeutiques actuelles du système nerveux central (SNC) sont basées sur des produits biologiques ou de thérapie génique (oligonucléotide) qui nécessitent une homologie phylogénétique ou transcriptomique importante avec l’Homme afin d’évaluer les propriétés pharmacodynamiques du produit mais également les potentiels effets toxiques. Par conséquent, l’utilisation d’un modèle non-rongeur est nécessaire dans ces études. Actuellement, le primate non-humain est la principale espèce « non-rongeur » utilisée pour évaluer les effets neurotoxiques d’un médicament administré par voie intracérébrale. L’objectif est donc de développer et valider l’administration intracérébrale chez l’espèce miniporc en remplacement du primate. La validation du modèle d’administration intracérébrale ne nécessite pas de pré-requis d’âge et se fera sur jeunes adultes/adultes comme pour les études de toxicologie réglementaire.