Rôle du réseau neuronal sous-cortical dans l’apprentissage vocal pour application dans des cas de maladies neuronales, telle que la maladie de Parkinson – Etude chez l’oiseau-chanteur

Les mécanismes mis en jeu dans la maladie de Parkinson restent mal compris. Chez les patients de cette maladie, il est établi que la mort prématurée des neurones produisant de la dopamine est responsable du déclenchement et de l’évolution des symptômes moteurs de la maladie. De plus en plus de preuves indiquent que la déformation d’une protéine présente dans les neurones, appelée alphasynucléine, a un rôle causal dans la dégénérescence des neurones produisant la dopamine chez les patients parkinsoniens. De plus ces protéines déformées envahiraient progressivement de nouvelles zones cérébrales par le biais d’un mécanisme de type prion (les protéines entrant en contact avec une protéine déformée se déforment elles-mêmes) pendant le développement de symptômes. La déformation de cette protéine est également impliquée dans d’autres pathologies, regroupées sous le nom de synucléinopathies. La fonction de cette protéine (l’alphasynucléine) dans l’activité des neurones et la formation des réseaux neuronaux, ainsi que les pertes de fonctions associées à sa déformation pathologique dans les pathologies associées (les synucléinopathies), restent mal comprises. Nous proposons d’étudier le rôle de l’alphasynucléine dans le réseau neuronal responsable de la maladie de Parkinson. Ce réseau est le siège de la mémoire procédurale (mémoire des mouvements et des tâches motrices et cognitives complexes), et permet à un individu sain d’acquérir des séquences motrices complexes tout au long de sa vie (faire du vélo, attacher ses lacets, jouer d’un instrument, parler…). Pour comprendre le rôle de l’alphasynucléine dans l’activité des neurones du réseau et la modification de ce réseau pendant l’apprentissage, nous nous appuierons sur un paradigme expérimental particulièrement adapté : l’acquisition du chant chez l’oiseau chanteur. En effet, les oiseaux chanteurs ont un réseau similaire à celui responsable de la maladie de Parkinson chez l’homme, qui leur sert uniquement à apprendre et produire leur chant.

Les applications à long terme du projet de recherche proposé sont nombreuses, de la médecine à la robotique. Ils incluent, sans s’y limiter, la découverte de thérapies originales pour les synucléinopathies (en particulier la maladie de Parkinson) et la conception de nouveaux algorithmes d’apprentissage en réseau neuronal artificiel. Pertinence pour la santé humaine et les maladies : le projet proposé représente une recherche fondamentale à long terme sur les mécanismes sous-jacents à l’apprentissage sensorimoteur en général et à l’apprentissage vocal en particulier. Les régions impliquées et la protéine alphasynucléine sont associées à de nombreux troubles du mouvement, dont la maladie de Parkinson (MP), ou autres synucléinopathies. Les bénéfices à long terme de notre projet incluent une meilleure compréhension des conséquences de la perte de fonction de l’alphasynucléine due à son agrégation anormale. Pertinence pour les innovations technologiques : Le projet de recherche proposé vise à comprendre les mécanismes neuronaux de l’apprentissage chez les animaux. Comprendre comment les animaux apprennent pourrait aider à construire de nouveaux algorithmes d’apprentissage ou à concevoir des robots capables d’apprendre et de mieux performer dans une variété de tâches complexes. Plus généralement, les algorithmes d’apprentissage efficaces sont particulièrement utiles dans les applications où la complexité des données ou des tâches rend l’apprentissage difficile.

L’ensemble des animaux inclus dans cette saisine subiront au moins une chirurgie sous anesthésie, deux pour certains, afin d’enregistrer l’activité neuronale sous anesthésie, de mettre en place un système d’enregistrement chronique permettant de suivre l’activité neuronale après réveil, et/ou de modifier l’expression de protéines dans les neurones. D’une part, 100 oiseaux juvéniles participeront à l’étude du rôle d’une protéine impliquée dans des pathologies humaines, l’alphasynucléine, dans le développement des circuits cérébraux responsables du chant. Ils subiront une chirurgie n’excédant pas 45-60min et une à 3 périodes d’isolement n’excédant pas 2 à 3 jours. D’autre part, 160 oiseaux adultes participeront à l’étude de la structure de ces mêmes circuits cérébraux. Ils subiront une première chirurgie n’excédant pas 45-60min, suivie, quelques semaines plus tard, d’une deuxième chirurgie dont ils ne se réveilleront pas car ils seront euthanasiés à leur réveil de cette deuxième chirurgie. Ces mêmes oiseaux pourront être isolés sur une période n’excédant pas 2-3 jours, et ce avant la première chirurgie. Enfin, 100 oiseaux juvéniles et adultes participeront à l’étude du rôle de ces circuits cérébraux dans la production et la plasticité du chant. Ils subiront une chirurgie pouvant durer de 1 à 6h suivie d’une période d’isolement n’excédant pas 3 semaines, nécessaire pour la collecte de l’activité neuronale relative au chant.

Les oiseaux impliqués dans ce projet subiront une à deux chirurgies, pouvant entraîner des douleurs. L’ensemble des chirurgies seront conduites sous anesthésie. De plus, les douleurs liées à la chirurgie seront prises en charge par des injections pré et post-opératoires de médicaments adaptés pour traiter la douleur sur de longues durées. Afin d’enregistrer l’ensemble des vocalisations de certains oiseaux impliqués dans ce projet, nous devons isoler certains oiseaux et les héberger en cages individuelles isolées phoniquement et visuellement de leurs congénères sur des durées variables (voir ci-dessus). Cet hébergement individuel affectera le bien-être de ces animaux sociaux en induisant un inconfort et un stress que nous réduirons en limitant la période d‘isolement au maximum et en fournissant un enrichissement adapté dans la cage (miroir, cloche, os de seiche). La durée de l’isolement est de 2-3 jours pour pouvoir enregistrer leur chant d’un individu, et de maximum 3 semaines pour les oiseaux dont l’activité neuronale est enregistrée pendant le chant. En dehors de ces périodes d’isolement, les oiseaux sont maintenus en contact visuel et auditif avec leurs congénères. Le système d’enregistrement chronique qui sera implanté sous anesthésie pour l’enregistrement de l’activité neuronale chez l’animal vigile induit un inconfort pour l’animal à son réveil. Le poids du dispositif (

Les tissus (cerveau) devant être inspectés en fin de procédure, l’ensemble des animaux impliqués seront euthanasiés en fin de procédure.

L’apprentissage vocal est un trait rare dans l’évolution. Les oiseaux chanteurs sont parmi les rares espèces à apprendre leurs vocalisations et sont donc un modèle animal unique pour l’apprentissage de la parole chez l’homme. Les diamants mandarins sont une des espèces les mieux étudiées. Ils s’accouplent facilement. Le diamant mandarin se reproduit tout au long de l’année, apprend un chant unique, et la durée de l’apprentissage ne dépasse pas trois mois et peut être réduite à une semaine. Cette espèce représente donc un modèle animal particulièrement facile d’accès pour l’étude des mécanismes neuronaux de l’apprentissage vocal. Les oiseaux participant à l’étude du rôle de la protéine alphasynucléine dans le développement des circuits cérébraux responsables du chant auront 20 jours au début de l’expérimentation car nous étudions le développement du réseau du chant pendant la période d’acquisition du chant, qui se fait avant la puberté. La période critique du développement du réseau du chant se situe entre 20 et 40j après l’éclosion. Les autres oiseaux utilisés dans ce projet auront plus de 50 jours, âge auquel ils sont sevrés et indépendants de leurs parents.