Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-07-30 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-102980)
Pour tester deux molécules censées prévenir les troubles du rythme cardiaque, 288 souris porteuses d’une mutation provoquant une cardiomyopathie dilatée vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chacune subit sept gavages, douze échocardiographies sous anesthésie, six électrocardiogrammes sur animal vigile et trois prises de sang, entre l’âge de 28 jours et 7 mois. Le porteur décrit un phénotype qui débute à 4 mois par une cardiomyopathie légère, évolue vers l’insuffisance cardiaque à 7 mois et s’accompagne d’une cyphose et d’une perte de poids d’environ 20 %. Aucun point limite intermédiaire n’interrompt cette évolution, les souris étant mises à mort systématiquement à 7 mois pour prélever leurs organes.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de décès dans le monde avec près de 18 millions de morts chaque année et constituent des facteurs de comorbidité pour de nombreuses autres maladies. Malgré l’amélioration des méthodes de diagnostic, de la prise en charge des personnes et de la prévention sur les facteurs de risques tels que la consommation de tabac, les maladies cardiovasculaires restent un groupe d’affections fortement mortelles. Parmi les maladies cardiovasculaires, les cardiomyopathies sont des atteintes du muscle cardiaque qui causent des dysfonctionnements électriques et/ou mécaniques. Parmi les maladies cardiovasculaires, la cardiomyopathie dilatée se caractérise par une augmentation de la masse du coeur, une dilatation des ventricules et une augmentation de la fibrose interstitielle. Avec une incidence estimée supérieure à 1 pour 2500 individus, les principales causes de mortalité de la cardiomyopathie dilatée sont l’insuffisance cardiaque (70 pour cent) et les arythmies cardiaques (30 pour cent). Le but de ce projet est de tester un traitement pharmacologique préventif des arythmies cardiaques. L’inhibition d’une enzyme impliquée dans développement du cœur, prévient la cardiomyopathie dilatée. Bien que ce traitement ait un effet bénéfique sur le remodelage cardiaque, son impact sur les arythmies et les défauts de conduction reste à étudier. Nous supposons qu’un traitement avec un inhibiteur de lenzyme d’interet agirait à la fois sur les défauts de conductions directs et sur ceux induits par la fibrose. Nous proposons dans ce projet de traiter un modèle murin de cardiomyopathie dilaté avec deux molécules inhibitrices de l’enzyme concernée et d’en étudier l’impact, sur la fonction cardiaque, remodelage et activité électrique, in-vivo. Nous étudierons aussi l’impact du traitement sur les voies de signalisations moléculaires et cellulaires qui participent à l’apparition des défauts de conductions et des arythmies associés la cardiomyopathie dilatée.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les données générées par ce projet collaboratif contribueront à une meilleure compréhension de la pathogenèse de la cardiomyopathie dilatée. Ces résultats seront utilisés comme une preuve de principe qui permettra de proposer un essai clinique pour les jeunes patients. Étant donné que la cardiomyopathie dilatée partage de nombreuses caractéristiques communes avec d’autres cardiomyopathies à l’éthologie différente, nos résultats ouvriront des perspectives thérapeutiques pharmacologiques pour traiter celles ci.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux subiront 6 interventions différentes. 1. Un gavage sur une période de 3 semaines. Les molécules thérapeutiques sont diluées dans l’eau de boisson. Elles sont bien tolérées par l’organisme et n’entrainent pas d’effets indésirables à la concentration fixée dans ce protocole. Les animaux seront traités 7 fois, de 28 jours à 49 jours d’âge. Chaque intervention dure une trentaine de seconde. 2. Une échocardiographie sous anesthésie gazeuse. Les animaux seront suivis tous les 15 jours à partir de 2 mois jusqu’a 7 mois, soit un total de 12 échocardiographies par animal. Chaque intervention dure entre 5 et 10 minutes. 3. Un électrocardiogramme sur animaux vigiles. Chaque animal sera évalué de 2 mois à 7 mois tous les mois, soit un total de 6 électrocardiogrammes par animal. Chaque intervention dure entre 2 et 4 minutes. 4. Un électrocardiogramme sous anesthésie gazeuse. L’intervention est réalisée une fois et dure 10 minutes. 5. Un prélèvement sanguin. Les animaux seront prélevés trois fois à un moi d’intervalle. L’intervention dure environ 2 minutes. 6. Une chirurgie sous anesthésie. 50 pourcent des animaux subiront une fois cette chirurgie, soit un prélèvement d’organe sous anesthésie et analgésie. 50 pourcent des animaux subiront une fois ce prélèvement.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le phénotype dommageable des souris débute à 4 mois avec l’apparition progressive d’une cardiomyopathie dilatée d’abord légère et qui évolue vers 7 mois en insuffisance cardiaque. Cette progression de l’atteinte cardiaque est corrélée à une atteinte progressive et moins sévère des muscles squelettique de type oxydatif, l’apparition d’une cyphose légère et une perte de poids d’environ 20 pour cent par rapport au poids de l’animale à 4 mois (environ 20g). Ce phénotype réduit l’espérance de vie des animaux. L’ensemble des procédures liées à ce projet peuvent générées un stress lié à la manipulation de l’animal. De plus certaines de ces procédures peuvent engendrées de légères irritations, des lésions et des hémorragies avec risque d’infection. Les procédures avec anesthésie comportent un risque de stress thermique (refroidissement de la température de l’animal) et dans de rares cas de détresse respiratoire. La chirurgie peut induire une douleur et des risques d’infection.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux (n = 288) seront euthanasiés pour prélèvement d’organe à 7 mois. Le prélèvement d’organe est indispensable pour étudier les mécanismes moléculaires mis en jeu au cours de l’expérimentation.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études précliniques nécessitent une validation sur des modèles animaux qui ne peut pas être remplacée par des modèles cellulaires. De plus, les cardiomyocytes (cellules cardiaques) adultes ayant atteint un état de différenciation terminale ne se divise pas. Il est par conséquent impossible d’en dériver une lignée cellulaire stable. Bien qu’il existe des lignées cellulaires, celles ci ne récapitulent la physiologie d’un cœur que partiellement. Elles seront toutefois utilisées pour tester certaine de nos hypothèses qui ne nécessitent pas de modèle animal. D’autre part, aucun modèle cellulaire ne reproduit les conditions physiologiques spécifiques du cardiomyocyte, ni récapitule dans son ensemble les caractéristiques d’un cœur entier dans son environnement physiologique.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le but de réduire le nombre d’animaux utilisés, nous utiliserons les contrôles les mieux adaptés. Nous utiliserons les données acquises sur tous les animaux : mâles et femelles, commerciaux et atteints de cardiomyopathie dilatée. Les fonds génétiques des animaux commerciaux et transgéniques sont identiques. La lignée développant la cardiomyopathie dilatée produisant exclusivement des animaux homozygotes mutés, les animaux commerciaux seront achetés auprès d’un fournisseur agréé. Pour n’utiliser que le nombre d’animaux nécessaire à ce projet (288), nous avons recourt au service d’un biostatisticien pour nous épauler dans l’élaboration de notre plan expérimental.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront observés tous les jours par les membres qualifiés de l’animalerie et tout comportement anormal sera directement communiqué à la personne responsable du projet. Les animaux sont stabulés en portoirs ventilés avec un système d’abreuvement automatique et un accès ad libitum à la nourriture. Les conditions de température et d’hygrométrie sont contrôlées et monitorées. Le cycle d’éclairage est de 12h par jour (6h-18h). Les animaux sont hébergés avec leurs congénères, 6 par cage maximum. Les conditions d’élevage, d’hébergement, de soins et les méthodes utilisées seront les plus appropriées pour réduire au maximum toute douleur, souffrance ou angoisse que pourraient subir les animaux: enrichissement du milieu (lanières de papier Kraft, maisons en carton), acclimatation d’une semaine avant toute manipulation, hébergement en groupe, formation technique des utilisateurs. Afin de diminuer la douleur et le stress des animaux, une analgésie et/ou une anesthésie sera réalisée pour les procédures le nécessitant. L’isolement des animaux est évité au maximum, cependant il est possible que certains animaux se retrouvent isolés de manière imprévue (seul mâle d’une portée, animal arrivé seul d’un fournisseur, agression entre congénères, dernier animal dans la cage…). Dans ce cas, l’animal bénéficiera d’un enrichissement supplémentaire dans sa cage. Le modèle murin de cardiomyopathie à un phénotype dommageable. Le phénotype dommageable débute à 4 mois avec l’apparition progressive d’une cardiomyopathie dilatée d’abord légère et qui évolue vers 7 mois en insuffisance cardiaque. Cette progression de l’atteinte cardiaque est corrélée à une atteinte progressive et moins sévère des muscles squelettique, l’apparition d’une cyphose légère et une perte de poids d’environ 20 pour cent par rapport au poids de l’animale à 4 mois (environ 20g). Ce phénotype réduit l’espérance de vie des animaux. Afin de réduire la contrainte liée au phénotype dommageable, une fiche de scoring est utilisée pour suivre l’évolution du phénotype et les animaux sont mise à mort systématiquement à l’âge de 7 mois.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est l’animal choisi pour ce projet en raison des similitudes de son système cardiovasculaire avec celui des humains et de l’existence d’une lignée génétiquement modifiée portant une mutation responsable à l’état homozygote de cardiomyopathie dilatée chez l’humain. De plus, la souris est le modèle animal le plus utilisé dans ce champ de recherche, permettant ainsi des comparaisons avec d’autres études ou d’utiliser les résultats d’autres études afin de limiter le nombre d’animaux utilisés. Pour les traitements, les animaux seront utilisés à 28 jours (âge auquel les animaux passe à une alimentation entièrement solide). Pour obtenir un effet optimum, l’âge de début du traitement doit être le plus précoce possible. Pour l’exploration fonctionnelle du cœur, les animaux sont utilisés entre 2 et 7 mois.