Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-04 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-110692)
3 020 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Ils subissent une ou plusieurs chirurgies cérébrales et l’implantation de cathéters, puis s’auto-administrent de la cocaïne ou de l’alcool pendant plusieurs mois, certains selon des protocoles conçus pour induire une consommation de type addiction. Le porteur veut cartographier les circuits reliant contexte social et prise de drogue, et annonce des retombées thérapeutiques et pour les politiques de réduction des risques, formulées au conditionnel. Sur le remplacement, il affirme que l’étude d’un comportement volontaire exige un « organisme vivant entier » et conclut que le rat est un « modèle de choix, ne pouvant être remplacé ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La consommation d’alcool ou la cocaïne se fait souvent en soirées, en contexte social. Cependant le rôle de ce contexte social n’est pas bien déterminé. Chez le rat comme l’humain, la présence d’un congénère diminue la consommation de cocaïne. Cette réduction est plus importante si le congénère est inconnu ou naïf à la cocaïne. A l’inverse, la présence d’un congénère augmente la consommation d’alcool. Le contexte social a donc un effet opposé selon la drogue consommée et le type de congénère présent. Au niveau neurobiologique, lorsque l’activité des neurones du noyau subthalamique (NST) est modulée, l’effet de la présence d’un congénère est diminué. Dans ce projet nous étudierons le substrat neurobiologique de ces effets étendu aux réseaux impliquant le NST. Notre hypothèse est que les structures limbiques (Cortex préfrontal, l’insula et l’amygdale) connectées au NST sont impliquées dans la modulation de la consommation de drogue induite par le contexte social. L’objectif est de caractériser les substrats cérébraux responsables de l’influence du contexte social lors de prise de drogues et de comprendre les différences potentielles en fonction du sexe et de la drogue. Nous étudierons, chez le mâle et la femelle, la contribution des voies cortico-NST, insula-NST ou amygdalo-NST quand les animaux ont pour récompense : 1) la cocaïne, 2) l’alcool ou 3) l’accès à un congénère. Pour cela, les rats consommeront volontairement de la cocaïne ou de l’alcool. Le rat, libre de ses mouvements, devra appuyer sur un levier afin d’obtenir de la drogue. Le rat consommera soit seul, soit en contexte social: – en présence d’un congénère dont l’identité variera – avec la diffusion de vocalises ultrasoniques de différents types, modalité principale de communication des rats. Tout d’abord l’activité neuronale des voies étudiées sera mesurée pour confirmer leur implication dans le comportement de consommation de drogue en contexte social. Puis l’activité de ces voies sera manipulée afin de déterminer leur rôle. Ce travail conduira a une meilleure compréhension des susbtrats neurobiologiques de l’influence du contexte social sur la consommation de drogue. En déterminant les substrats biologiques pertinents, il sera possible d’élaborer des thérapies chirurgicales voire pharmacologiques. De plus, l’étude du contexte social permettra de déterminer son rôle dans la consommation de drogue et d’améliorer l’accompagnement des consommateurs voire réduire les risques de consommation.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La consommation de drogue a généralement lieu en contexte social, lors de soirée ou de fête comme pour l’alcool. Ainsi la présence d’autres individus, consommateurs ou non, amis ou étrangers, influence notre consommation. Actuellement chez l’animal, l’addiction est étudiée avec le protocole d’auto-administration de drogue. Le rat notamment, s’auto-administre l’ensemble des agents toxicologiques consommés par l’humain dans ce protocole. Dans celui-ci, le rat est vigil et libre de ses mouvements, et a accès à un levier. Ce n’est que lors de l’appui volontaire du rat sur ce levier, qu’une dose de drogue lui est délivrée. Néanmoins peu d’études scientifiques s’intéressent à l’influence contexte social et la présence de congénère sur la consommation de drogue. Il a été montré que chez l’humain comme chez le rat, la consommation de cocaïne diminuait en présence d’un congénère, tandis que celle d’alcool augmente dans ces mêmes conditions. Les rats ont ainsi des comportements proches de celui des humains lors de consommations de drogue en présence d’un congénère. Ainsi la présence d’un congénère rat permet une approche plus écologique et plus réaliste de la consommation de drogue chez l’humain. De plus, il est nécessaire de déterminer les substrats neurobiologiques responsables de ces effets. Le but de ce projet est de découvrir quels sont les substrats cérébraux pour mieux comprendre les processus émotionnels en lien avec la prise de drogue, notamment l’effet du contexte social, qui peut être protecteur ou non en fonction de la drogue consommée. En plus d’améliorer les modèles animaux d’addiction en implémentant le contexte de consommation, ce projet génèrera des résultats à fort impact translationnel. En effet, les résultats peuvent soutenir ou pas les politiques de réduction des risques de consommation qui suggèrent le développement de salles de consommation par exemple. Ce projet apportera également de nouvelles perspectives sur la physiopathologie de l’addiction et devrait confirmer le potentiel thérapeutique de la manipulation du NST dans cette pathologie et ses effets secondaires potentiels. De plus, il permettra aussi de mettre en évidence le rôle du NST dans les comportements sociaux, ce qui pourrait lui donner un autre intérêt dans le contexte de recherche des bases neurales de certains troubles de la cognition sociale tels que celui du spectre autistique.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des animaux de ce projet seront soumis au moins une fois à un acte chirurgical, réalisé sous anesthésie générale. Afin d’enregistrer ou de moduler l’activité cérébrale, nous réalisons des chirurgies cérébrales. Les animaux sont sous anthésie générale. Chirurgies : -1670 animaux seront soumis à un seul acte (1670 chirugie cérébrales (durée:1h30), -1350 animaux seront soumis à deux actes (30 qui auront 2 chirurgies cérébrales (durée:1h et 10h), espacés d’au moins 3 semaines), 1320 chirurgie cérébrales (durée: 2h30)et implantation cathéter pour l’auto-administration de cocaïne (durée:1h) ). Dans les approches comportementales: -1320 animaux s’auto-administreront la cocaïne quotidiennement durant 2-3 mois (sessions de 2h (consommation récréative) ou sessions de 6h durant 20 jours (protocole permettant d’induire une consommation de type « addiction »). -1320 animaux s’auto-administreront l’alcool quotidiennement durant 3 à 5 mois (sessions de 1h (consommation récréative) ou sessions de 14h durant 1 mois et demi tous les 48h (protocole d’accès intermittent à l’alcool pour induire une consommation de type « addiction »)). -330 animaux travailleront pour obtenir une récompense sociale (une interaction avec un autre rat à travers un grillage) quotidiennement durant 1 à 2 mois (sessions de 2h ou sessions de 6h (Protocole de ratio progressif, l’animal doit fournir de plus en plus d’appui pour une même récompense)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances attendues sont les conséquences ‘classiques’ à court terme des interventions chirurgicales. Dans les jours suivant l’opération, les animaux peuvent perdre un peu de poids, présenter une activité réduite. Dans le cas de l’implantation de fibres optiques, les animaux peuvent ressentir une gêne due au poids du chapeau protecteur fait en ciment dentaire. Plus rarement, les animaux peuvent présenter un saignement au niveau des cicatrices. Les animaux sont suivis quotidiennement les jours suivant l’opération afin d’anticiper et de soulager une nuisance potentielle. En général, ces nuisances s’estompent en 2-3 jours. Les animaux sont isolés durant cette période. Un autre type de nuisance, pouvant engendrer du stress, est l’appariement fait entre les animaux de façon aléatoire à la réception des individus. Lorsque l’alimentation devient contrôlée (les animaux ne sont pas restreints, mais pas en accès libre), un sujet très dominant peut empêcher son partenaire de cage de s’alimenter correctement. Enfin, les matériaux utilisés pour fabriquer et maintenir les cathéters, ou fibres optiques, peuvent parfois provoquer des ‘bagarres’ entre partenaires de cage. En effet, les éléments en plastique, plus ou moins mous, les constituant, peuvent être ‘rongés’ par l’un des rats, provoquant ainsi une gêne et/ou un stress chez l’autre individu. Enfin, suivant les sessions d’auto-administration les animaux présentent une hyperactivité marquée, qui s’estompe en moins d’une heure (la dose i.v. de cocaïne est faible, tout comme la quantité d’alcool). Les symptômes de manque (perte de poids, agressivité…) sont rares, car les animaux ont accès tous les jours à la drogue.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux du projet seront mis à mort après les études comportementales afin de vérifier que les injections des virus et implantations de fibres optiques aient été réalisées correctement. Cela est nécessaire afin de confirmer que les effets observés sur les comportements des rats soient liés aux structures cérébrales ciblées.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet a pour but d’étudier les substrats cérébraux dans une pathologie précise : la consommation de drogue. Or, en France, il est interdit de fournir des drogues d’abus dans le cadre d’expérimentation humaine. De plus, le recours à des méthodes invasives exclut de fait les études chez le sujet humain. Pour l’étude d’un comportement, il est nécessaire d’utiliser un organisme vivant entier. La consommation de drogue, pathologique ou non, repose sur la consommation volontaire de l’individu. Ainsi l’étude des comportements de consommation, qu’ils soient physiologiques ou pathologiques, requiert par définition que l’individu soit vigil et libre de ses mouvements. Les modèles animaux de consommation de drogue reposent sur les protocoles d’auto-administration. Dans celui-ci le rongeur a accès à un levier. Lorsqu’il appuie dessus, une dose de drogue lui est délivrée. Ainsi c’est le rongeur lui-même qui décide du nombre de doses qu’il reçoit, il s’autorégule. Il est alors possible d’étudier son comportement volontaire de consommation de drogue. Le rat est un animal curieux ce qui facilite significativement l’apprentissage de l’association appuie sur le levier égale une récompense/drogue et il s’auto-administre l’ensemble des agents toxicologiques consommés par l’humain . De plus, dans ce projet, nous étudions le rôle du contexte social. Or, le rat est un animal sociable, vivant en communauté dans un système hiérarchisé. C’est un bon modèle d’étude du comportement social. Ainsi, le rat est donc un modèle de choix, ne pouvant être remplacé pour ce genre d’étude.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans l’optique de ne pas utiliser d’animaux plus que nécessaire, nous réaliserons les vérifications des techniques de modulations de l’activité cérébrale avant les tests comportementaux. De plus le nombre d’animaux a été déterminé par une approche statisique. Ensuite nous analyserons régulièrement les données expérimentales issues des approches comportementales. Après obtention d’un effet robuste pour une condition donnée, nous cesserons de tester cette condition expérimentale. Nos conditions expérimentales étant nombreuses (6 conditions différentes possibles, voir annexe1), chaque animal en réalisera 2 afin de diminuer le nombre d’animaux nécessaire. Il y a donc 3 contextes sociaux à réalisés. Afin de diminuer le nombre de congénères nécessaire, des rats d’autres projets seront réutilisés après l’approbation de la Structure du bien-être Animal (SBEA) de notre établissement. Les rats n’ayant jamais été exposés une drogue pourront être réutilisés dans d’autres projets n’impliquant pas l’étude du contexte social, avec l’accord de la SBEA de notre établissement.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors des chirurgies, les animaux seront sous anesthésie générale et sous antidouleur. La gestion de la douleur pendant et après les procédures douloureuses et les expérimentations est toujours prise en compte par des personnels compétents et sera améliorée si l’animal présente des signes de souffrance de l’animal (grimace faciale, prostration, poils hérissés, absence de toilettage, dos courbé…) par l’administration d’antidouleurs spécifiques. L’état de santé général de tous les animaux de l’étude est suivi quotidiennement, ce qui nous permet de réagir chaque jour et de manière appropriée en cas de besoin. En addition, une fiche de score du bien-être complété au moins une fois semaine permettra l’évaluation du bien-être de l’animal. En cas de souffrance (prostration, poils hérissés, absence de toilettage, dos courbé…) et/ou de perte importante de poids (15%), l’animal sera isolé et aura accès illimité à une nourriture enrichie en glucose. Un traitement antidouleur pourra être administré si besoin. L’animal sera replacé avec son partenaire de cage dès reprise de poids et comportement normal afin de limiter l’isolement au maximum. En ce qui concerne l’habitat, les animaux sont hébergés par pair. Les cages sont enrichies grâce à la présence d’objets divers et variés (bâtonnets en bois, petits tunnels…) avec un roulement toutes les semaines pour diversifier au maximum l’environnements des animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le rat est un modèle animal de choix pour l’étude de l’addiction. En effet, les modèles comportementaux de référence sont connus et maîtrisés, et il existe de nombreux tests comportementaux permettant de tester les différents symptômes de la pathologie. Par ailleurs, l’étude des comportements de consommation, qu’ils soient physiologiques ou pathologiques, requiert par définition que l’animal soit vigil et libre de ses mouvements. Le rongeur, et plus particulièrement le rat, est donc un modèle de choix, puisqu’il s’auto-administre l’ensemble des agents toxicologiques consommés par l’humain. De plus le rat est un animal social dont le comportement présente des similitudes avec celui de l’humain, avec mise en place d’un système hiérarchique et organisé, communication visuelle, olfactive, auditive et tactile. C’est un bon modèle d’étude du comportement social. Afin d’améliorer la précision de nos chirurgies, et donc de réduire le nombre d’animaux utilisés, nous réaliserons nos expériences chez des rast adultes (>7-8 semaines) (environ 380g), un stade du développement cérébral en adéquation avec notre question scientifique.