Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 28/06/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-171601)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. Parmi elles, l’insuffisance cardiaque a un pronostic grave, avec plus de 75% des hommes et plus de 50% des femmes décédant 5 ans après le diagnostic. L’insuffisance cardiaque est une incapacité du cœur à fournir suffisamment de sang à l’organisme, tout d’abord en condition d’exercice physique, puis avec l’évolution de la pathologie également au repos. Ce mauvais fonctionnement du cœur peut venir de défauts pendant sa contraction ou pendant son relâchement. Jusqu’à maintenant, une majorité d’études se sont intéressées au défaut dans la contraction cardiaque (insuffisance cardiaque à facteur d’éjection réduite). Cependant, depuis quelques années, des études cliniques ont démontré que chez les patients avec un défaut principalement dans la relaxation cardiaque (insuffisance cardiaque à facteur d’éjection préservée) la mortalité est similaire ; il s’avère que les traitements actuels, développés pour les défauts de contraction, ne sont pas adaptés. De plus, un effet lié au sexe est possible car il y a plus de femmes que d’hommes souffrant de cette maladie. Une limite majeure pour étudier les mécanismes de la maladie et développer de nouveaux traitements est le manque de modèles expérimentaux. Cette maladie étant fréquemment associée à plusieurs facteurs de risque tels l’obésité et l’hypertension, nous allons tester deux modèles qui combinent l’insuffisance cardiaque avec une obésité (génétique ou par régime gras) et une hypertension (par traitement pharmacologique). Le but de ce projet est de comparer deux modèles expérimentaux qui présentent des caractéristiques similaires à la condition clinique, et de réaliser les premières études sur les défauts au niveau des cellules.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
L’insuffisance cardiaque est une maladie affectant plus d’1 million de personnes en France dont environ la moitié souffrent d’insuffisance cardiaque à facteur d’éjection préservée. Cela représente un coût socio-économique et humain majeur pour le système de santé en France. La fonction cardiaque et la qualité de vie chez les patients souffrant de cette maladie sont gravement altérées. En effet, le cœur de ces patients n’arrive pas à éjecter suffisamment de sang vers les organes car il n’arrive pas à se relâcher suffisamment durant la phase de relaxation. Ce dysfonctionnement conduit à une intolérance à l’exercice physique et à des effets néfastes sur d’autres organes comme les poumons (hypertension pulmonaire) et les muscles du reste du corps. Les traitements contre l’IC à fraction d’éjection réduite ne sont pas ou peu efficaces pour les patients souffrant d’IC à fraction d’éjection préservée. Il est donc essentiel de poursuivre la recherche pour mieux comprendre la maladie et trouver des traitements. Le bénéfice principal attendu de ce projet est d’établir un modèle expérimental que reproduit bien l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Ce modèle pourra ensuite être utilisé par différentes équipes au niveau de notre laboratoire et au niveau national et international afin de déterminer les mécanismes et tester des thérapies adaptées.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
22 animaux seront soumis à une intervention chirurgicale légère sous anesthésie et sous analgésie : implantation sous la peau d’un petit réservoir qui diffuse un médicament en continu ; durée de la chirurgie, environ 10 minutes. 22 animaux seront soumis à un régime alimentaire particulier (riche en gras) et un produit pharmacologique dans leur eau de boisson ; 5 à 9 semaines. Tous les animaux auront une mesure de la pression artérielle : mesure non invasive mais qui nécessite l’immobilisation des animaux ; durée environ 15 minutes, 2 à 3 fois. Tous les animaux auront une exploration de la structure et fonction cardiaque : mesure non invasive par échocardiographie, sous anesthésie.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’implantation sous la peau du réservoir peut causer une douleur liée à l’ouverture et la suture de la peau.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A la fin du projet, tous les animaux sont euthanasiés car nous avons besoin de prélever les cœurs ainsi que d’autres organes pour faire d’autres analyses pour caractériser les modèles.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le cœur est un organe complexe, composé de plusieurs compartiments et de plusieurs tissus spécialisés. Il comporte plusieurs sortes de cellules au rôle et au propriétés spécialisées. Il n’existe actuellement aucun système cellulaire (lignées, organoïdes, organes bio-artificiels ou organs-on-a-chip) qui permette d’analyser la fonction et les défauts cardiaques. Ainsi le recours à des modèles animaux reste impératif. De plus, notre étude vise à comparer des modèles pathologiques, il est donc indispensable d’étudier le cœur intégré à l’organisme ; les modélisations par ordinateur ne sont pas suffisantes pour mimer une telle complexité. Il est donc nécessaire pour l’évaluation de la fonction cardiaque d’utiliser un mammifère entier adulte afin de s’approcher le plus possible des mécanismes physiopathologiques humains. La souris est un bon modèle car les gènes impliqués sont largement conservés.
2. Réduction
Une planification à l’aide de logiciels de statistiques nous a permis de déterminer le nombre d’animaux minimum nécessaires pour obtenir des résultats fiables. De plus, nous allons obtenir les données de la fonction cardiaque par des méthodes non invasives, ce qui permet de mesurer plusieurs fois sur le même animal et donc de réduire le nombre d’animaux. Le groupe de souris contrôle (sans pathologie) est commun aux deux modèles.
3. Raffinement
Les animaux hébergés au sein de l’animalerie seront pris en charge et observés pendant toute la durée de leur présence. Les cages des animaux seront enrichies et les animaux seront suivis par un personnel spécifiquement formé. Les animaux seront hébergés en groupes sociaux stables formés d’individus compatibles, dans une pièce où les paramètres environnementaux (température, hygrométrie, lumière) et sanitaires sont contrôlés. Les souris feront l’objet d’une surveillance quotidienne et de pesées régulières en fonction des procédures. Une grille de score a été définie, évaluant les paramètres suivants : apparence, comportement naturel et provoqué, signes cliniques. Des points limites, en fonction du score obtenu selon cette grille, ont été décidés, menant à l’administration d’analgésie supplémentaire ou à l’euthanasie. Toutes les procédures impliquant une chirurgie sur l’animal seront pratiquées en utilisant des anesthésiques et analgésiques.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est un des modèles les plus utilisés en recherche biomédicale. La structure des tissus musculaires et cardiaques de la souris sont très proches de celle de l’homme et la plupart des gènes conservés. De plus les souris se reproduisent rapidement et de nombreuses études sur l’insuffisance cardiaque ont été réalisées chez la souris ce qui nous permettra plus tard de discuter nos résultats par rapport aux autres études publiées. Des souris adultes âgées de 3 mois (adulte) seront utilisées car les maladies cardiaques se déclarent essentiellement à l’âge adulte.