Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-03-29 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-196103)
2 016 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Modèles de la maladie de Parkinson, elles subissent une lésion cérébrale par injection stéréotaxique, des tests comportementaux nommés Catwalk, cylinder test, cliff hanging et VDS, des injections quotidiennes de pramipexole pendant quatre semaines et une restriction alimentaire ramenant leur poids à 85 %. Le porteur indique que les animaux récupèrent difficilement après la lésion et perdent souvent plus de 10 % de leur poids. Il affirme que ces comportements moteurs et impulsifs ne peuvent être reproduits ni par des modèles cellulaires ni par des invertébrés.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative avec symptômes moteurs et comportementaux. Des mutations du gène Parkin (PRKN) ont été rapportées comme responsables de certaines formes génétiques. Parmi ceux-ci, des troubles des conduites impulsives (TCI) secondaires aux traitements par agonistes dopaminergiques ont été rapportés chez les patients Parkinsonien, et en particulier plus fréquemment chez les patients porteurs de la mutation du gène Parkin (PRKN). Malgré les consequences négatives, les comportements impulsifs et compulsifs, sont poursuivis sans contrôle, impactant négativement la vie des patients et leurs aidants. Des facteurs de risques ont été identifiés, principalement pharmacologique dus aux agonistes dopaminergiques, de façon dose- et durée dépendante; également retrouvé dans les modèles murins. La physiopathologie des TCI est encore imparfaitement connue et ce projet a pour but d’en étudier les substrats biologiques. L’objectif général de ce projet est porté en 3 points : • caractériser les troubles des conduites impulsives chez deux modèles murins de la maladie de Parkinson : avec lésion par la 6-hydroxydopamine (6-OHDA) et porteurs de la mutation du gène Parkin (PRKN) • analyser l’effet dose et durée-dépendant d’un agoniste dopaminergique sur la sévérité de ces troubles (pramipexole (PPX) dans le cas de l’étude) • identifier les causes d’apparition de ces troubles d’un point de vue biologique
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet s’intègre dans une approche translationnelle et permettra l’identification de cibles thérapeutiques pour améliorer les traitements de la maladie de Parkinson, et prévenir l’apparition d’effets indésirables graves et fréquents, que sont les troubles des conduites impulsives liés au traitement par agonistes dopaminergiques dans la maladie de Parkinson. Après avoir établi les modifications comportementales dans les modèles murins de Parkinson dans ce projet, nous étudierons les modifications biochimiques et épigénétiques en rapport. Ce projet permettra donc : – de mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents à l’apparition d’un effet indésirable grave chez les patients parkinsoniens traités par traitements dopaminergiques – de développer ultérieurement des nouveaux traitements ciblés permettant de prévenir ces troubles invalidants, ayant un bénéfice direct chez chaque patient et leur entourage, et un bénéfice pour la société en évitant des troubles comportementaux (déviances sexuelles, dépenses inconsidérées, alimentation compulsive, etc…) ayant d’importantes conséquences médico-sociaux-économiques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris effectueront une habituation préalable aux tests comportementaux d’environ 20 min pour l’ensemble des tests avec simple exploration des dispositifs expérimentaux, et 4 sessions d’entrainement au VDS d’une durée de 30 min chacune réparties sur 2 journées. Les souris sont évaluées sur une série de 4 tests comportementaux (2 pour l’évaluation motrice (Catwalk et cylinder test) et 2 pour l’impulsivité (cliff hanging et VDS) réalisés le même jour et dont la durée totale n’excèdera pas 1h30 par souris pour l’ensemble des tests. Ceci est répété 6 fois maximum au cours de la vie de l’animal. Les animuax recevront une injection sous-cutanée quotidienne lors de la phase de traitement par le pramipexole (PPX) sur une durée de 4 semaines. Une unique procédure chirurgicale est prévue pour certains des animaux : l’opération chirurgicale aura lieu dans la pièce de chirurgie. Elle durera 30 min environ pour une micro-injection dans une structure cérébrale. Les animaux se réveilleront 1 minute après l’injection en cas d’anesthésie gazeuse à l’isoflurane, 30 à 45 min après en cas d’anesthesie par injection de Kétamine Xylazine.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les injections stéréotaxiques pourraient potentiellement introduire un stress ainsi que de la douleur chez certains animaux dans les heures ou les jours suivants après la chirurgie. Les animaux ont souvent du mal à récupérer après la lésion unilatérale des neurones dopaminergiques. Il est courant que les animaux présentent des difficultés à manger et boire dans les jours qui suivent l’opération, perdant plus de 10% de leur poids pendant cette période. Les injections répétées du traitement et le test comportemental répété à plusieurs reprise peuvent également être des nuisances. Le traitement par PPX devrait diminuer les symptômes parkinsoniens.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin des deux procédures, les animaux seront euthanasiés. Des prélèvements et analyses sont nécessaires post-mortem et cela implique donc l’euthanasie de l’ensemble des animaux.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous étudions des comportements moteurs et impulsifs, il est donc impossible de remplacer les animaux par un modèle cellulaire pour les tests comportementaux. Les études in vitro et sur les invertébrés ne permettent pas l’étude de comportements tels que les mouvements anormaux et leurs conséquences
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre total d’animaux impliqués est de maximum 2016 pour l’ensemble des procédures. La taille des effectifs a été établie grâce à un calcul de puissance et il sera nécessaire de procéder à des tests statistiques pour une interprétation fiable des résultats
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Concernant le raffinement, pour toute cette étude, les conditions d’hébergement et les protocoles expérimentaux utilisés ont été optimisés pour exposer les animaux au minimum de douleur et d’inconfort possible. Les animaux seront hébergés en groupe de 2 à 5 animaux, dans un environnement à température contrôlée, avec cycle diurne- nocturne de 12h. L’eau, la nourriture seront fournies ad libitum en phase post opératoire et rendues plus accessibles, le temps pour l’animal de récupérer, puis en quantité suffisante pour maintenir un poids à 90% du poids corporel habituel. Un carré de coton pour nidifier est également placé dans chacune des cages de manière à offrir aux animaux un enrichissement. Ils feront l’objet d’un contrôle biquotidien car suite à la chirurgie nous renforcerons les observations pour surveiller les animaux dans la période critique où ils perdent du poids pour s’assurer qu’ils s’alimentent, ne montrent pas de signes de douleur, etc… L’accès à l’eau et alimentation sera facilité (hydrogel, croquettes au sol, poudre, ré-hydratation sous-cutanée). En restriction alimentaire pour atteinde 85% du poids initial, ils seront isolés en cage seul afin de pouvoir quantifier les apports alimentaires et se prémunir des risques de dominance empêchant l’animal de s’alimenter en cage d’hébergement multiples en cage. Ils seront observés 1x/j, pesés à J1,J4,J7 et de façon supplémentaire en cas de signe de déshydratation/faiblesse. En cas de dépassement
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet s’intéresse à la pathogenèse et la thérapeutique des troubles moteurs et comportementaux de la maladie de parkinson, une pathologie neurodégénérative touchant l’adulte, exprimés dans un organisme mature, à l’âge adulte, en prenant en compte la variabilité individuelle et le sexe. Afin de ne pas interagir avec les phénomènes développementaux, nous utiliserons donc uniquement des animaux adultes (âgés de plus de 7 semaines). Notre projet propose de mieux comprendre le déclenchement des troubles conduites impulsives (TCI) induits par le traitement des agonistes dopaminergiques. Ces comportements ne peuvent être reproduits ni modélisés par des modèles in vitro ou computationnels. Le projet met en jeu des approches intégrées sur animal entier, nécessitant des souris transgéniques et ne peut se faire qu’à l’aide d’études comportementales au niveau de l’animal. Une fois les acteurs pharmacologiques et moléculaires déterminés, nous étudierons les mécanismes moléculaires à l’aide de modèles cellulaires lorsque cela est possible pour limiter le nombre d’animaux utilisés.