Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-05-14 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-326789)
768 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, chacune isolée une heure par jour pendant vingt-huit jours de tests. Un agent inflammatoire est injecté dans le coussinet plantaire, puis une source de chaleur infrarouge et une force mécanique croissante sont appliquées quatre fois sur chaque patte arrière, à deux minutes d’intervalle, pour mesurer le seuil à partir duquel l’animal retire sa patte. Ces souris portent une mutation qui reproduit un syndrome humain rare associant épilepsie, déficience intellectuelle et dysmorphie faciale, et le projet cherche à voir si elles en présentent les symptômes. Le bénéfice avancé, la mise au point d’antidouleurs activant le canal TRAAK, reste une hypothèse, quand la douleur infligée aux souris est le cœur du protocole.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les canaux TRAAK sont des canaux potassiques exprimés dans le système nerveux. Chez la souris, ils ont été impliqués dans la perception de la chaleur et du froid. Chez l’homme, des mutations sur TRAAK sont liées à un syndrome neuro-développemental appelé FHEIG (pour F=dysmorphisme facial, H=hypertrichose, E=épilepsie, I=déficience intellectuelle/retard de développement et G=croissance gingivale). Deux mutations ont été identifiées dans ce syndrome qui causent une augmentation de l’activité du canal TRAAK. La mutation A173E chez la souris, équivalente à A172E chez l’homme, entraine également une forte augmentation du courant. Nous avons donc choisi cette mutation pour créer un modèle de souris de la maladie FHEIG. Deux types de souris seront produites dans cette étude, une souris TRAAK FHEIG dont le gène TRAAK est muté dans toutes les cellules et une souris dont le gène TRAAK est muté seulement dans les nocicepteurs (TRAAK FHEIG TRPV1). Le comportement général de ces souris sera étudié dans le but d’évaluer dans quelle mesure ces modèles animaux peuvent récapituler la pathologie humaine. Nous évaluerons aussi leur sensibilité à différents stimuli en conditions standards et en conditions inflammatoires. Cette étude devrait permettre de mieux comprendre le phénotype des patients atteints du syndrome FHEIG. Elle permettra aussi de déterminer si l’activation des canaux TRAAK dans les neurones sensoriels peut réguler le niveau de perception de la douleur dans le but d’envisager le développement d’activateurs de TRAAK comme traitement possible de la douleur.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Cette étude a un double intérêt à la fois pour la recherche fondamentale et translationnelle. En effet, il s’agit du premier modèle de souris de la pathologie humaine FHEIG. Cette pathologie est rare mais sévère et les symptomes sont très invalidants (F=dysmorphisme facial, H=hypertrichose, E=épilepsie, I=déficience intellectuelle/retard de développement et G=croissance gingivale). L’étude du phénotype de cette souris devrait nous permettre de savoir si le modèle animal récapitule tout ou une partie des symptomes humains. Si c’est le cas, il devrait permettre de mieux comprendre la maladie et d’envisager de tester des traitements potentiels. L’autre bénéfice concerne la compréhension des voies de la sensibilité à la douleur. En effet, s’il s’avère que l’activation du canal TRAAK au niveau des nocicepteurs peut diminuer la perception douloureuse chez la souris, la recherche d’activateurs pharmacologiques de TRAAK pourra être envisagée pour le traitement de la douleur.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour une partie des animaux : isolement pour habituation dans la cage d’observation (45 min, aucun geste), puis injection intra plantaire unique puis remise en cage isolée pour observation (dure totale de la procédure : 1h45). Pour une autre partie des animaux : 2 testes réalisées en alternance séparés de 24h (durée totale de la procédure 28 jours) 1er test : injection intra plantaire unique d’agent inflammatoire puis application de chaleur infra rouge avec possibilité d’échappement/libre de ses mouvements, 4 fois sur chaque coussinet des 2 pattes arrière. Chaque mesure est espacée de 2 minutes minimum. 2e test : injection intra plantaire unique d’agent inflammatoire puis application de force mécanique avec possibilité d’échappement/libre de ses mouvements, 4 fois sur chaque coussinet des 2 pattes arrière. Chaque mesure est espacée de 2 minutes minimum. Les injections unique intraplantaires seront réalisées en quelques secondes dans le coussinet de la patte de chaque animal. Chaque jour les animaux seront placés dans cages en plaxiglass et seront donc isolés 1h par jour, tous les jours, durant les tests mécaniques et thermiques.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux pourront présenter des signes de douleur spontanée notamment au niveau de la patte enflammée après injection des produits irritants. Dans certaines situations d’hébergement individuel ou d’isolement expérimental les animaux pourront également présenter des signes de stress, une mobilité réduite ou des stéréotypies, mais ils ne présenteront pas de comportements douloureux spontanés.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort dans le but de récupérer leurs organes pour des analyses histologiques, biochimiques et génomiques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet s’inscrit dans la continuité des recherches déjà menées au laboratoire et vise à identifier de nouveaux acteurs importants dans les voies de la douleur. Il permettra également de mieux comprendre certains syndromes neurodéveloppementaux liés à un dysfonctionnement des canaux potassiques. Il n’existe pas d’alternative à l’expérimentation animale pour déterminer la sensibilité douloureuse. C’est un phénomène physiologique complexe impliquant plusieurs types de fibres sensorielles et fait intervenir très certainement plusieurs types cellulaires en interaction. Des études histologiques ont déjà été réalisées pour montrer l’expression des protéines d’intérêts dans les structures impliquées dans le contrôle de la douleur et des tests génétiques chez l’homme ont identifié des mutations spécifiques sur ces protéines dans une pathologie. Des expériences ex-vivo seront réalisées à partir des tissus et des cellules prélevées chez ces souris mais qui viendront compléter notre étude et en aucun cas se substituer aux tests sur animaux vivants. Aucune méthode alternative ne permet de satisfaire l‘objectif de remplacement à notre connaissance, et les études précliniques chez l’animal restent nécessaires à la poursuite d’études cliniques pour développer de nouveaux analgésiques.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons pris plusieurs mesures de réduction du nombre d’animaux. Tout d’abord, le nombre d’animaux maximum a été défini par une analyse données statistiques. Puis, tous les animaux mis à mort à la fin de chaque procédure serviront également au prélèvements de leurs organes pour analyse, nous nous limitons à analyser les organes des animaux testés et nous n’utiliserons donc pas d’autres animaux pour ces analyses. Nous avons également conçu nos procédures de manière à utiliser le moins d’animaux possibles, nous utiliserons notamment les mêmes animaux pour différentes procédures divisant ainsi par 2 le nombre d’animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons défini et mettrons en place de points limites précis précoces et adaptés pour chaque procédure afin de garantir une prise en charge adéquate des animaux en cas de souffrance/douleur ou inconfort. Plusieurs facteurs sont susceptibles de moduler la sensibilité, c’est pourquoi une attention particulière sera apportée à l’hébergement et au bien-être des animaux tout au long de leur vie. Les animaux sont hébergés à cinq par cage, dans des cages mis sur portoirs ventilés avec enrichissement adéquat, nourriture et boisson ad libitum et seront suivi tous les jours. Un des principaux enjeux sera de diminuer le niveau de stress des animaux, afin d’améliorer les conditions de vie des animaux et de maitriser les acteurs pouvant influencer la sensibilité. En cela, les animaux seront habitués plusieurs fois aux environnement des tests pour diminuer le stress des animaux aux nouveaux environnements. Nous avons également concu des procédures les plus courtes possibles pour étudier la douleur inflammatoire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le choix de cette espèce constitue le meilleur modèle pour notre étude car les caractéristiques des souris de la souche utilisée sont largement documentées. La souris possède également une reproductibilité rapide et fiable, constituant un atout pour développer efficacement notre projet. Les tests de sensibilité sont bien adaptés pour les souris et suffisamment documentés. Nous possédons déjà les souris génétiquement modifiées indispensables à notre étude. Les animaux utilisés seront âgés de 7 à 12 semaines. Ce choix est motivé par la volonté de nous soustraire des variations dues aux processus développementaux ou liés au vieillissement.