Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-04-15 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-489004)
Amenés depuis leur élevage situé à moins de cinq kilomètres et anesthésiés dès leur arrivée, 7 cochons sont opérés puis tués avant tout réveil. La chirurgie dure environ deux heures, l’anesthésie environ douze. Les expérimentateurs posent des sondes de microdialyse dans un rein, la prostate, un testicule, une veine abdominale et un muscle, installent un cathéter dans la veine jugulaire et effectuent huit prélèvements sanguins, sur des animaux sains, pour mesurer où diffuse un antibiotique de dernier recours. Le porteur retient le porc parce que c’est l’espèce anatomiquement la plus proche de l’humain, avec un rein et une prostate de taille comparable vers 80 kg.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet est d’étudier la distribution tissulaire rénale, prostatique et testiculaire du méropénème-vaborbactam (béta-lactamines-inhibiteurs de béta-lactamases) chez le porc par microdialyse en mesurant les concentrations libres rénales, prostatiques, testiculaires et musculaires obtenues par microdialyse, le tissu musculaire ayant été choisi comme tissu contrôle ne présentant pas de barrière physiologique. Des données urinaires, obtenues grâce à des mesures de concentrations par microdialyse dans le bassinet, seront également ajoutées, elles permettront d’obtenir des données d’élimination de l’ATB nécessaires à la création d’un modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK) pour l’analyse des données. Ces concentrations tissulaires seront ensuite comparées aux concentrations totales et libres plasmatiques. L’exposition de l’antibiotique dans ces différents fluides et tissus sera caractérisée par le calcul de la surface sous la courbe. Toutefois, ce projet n’est que la première étape du travail et il permet d’obtenir des données pré-cliniques chez l’animal sain afin de pouvoir simuler les concentrations humaines aux sites infectieux potentiels chez l’homme. Une investigation PK chez des animaux infectés couplée à une étude pharmacodynamique est envisagée dans un second temps. Ce projet vise donc à caractériser le comportement pharmacocinétique (PK) de ces molécules au site infectieux potentiel. La diffusion tissulaire des antibiotiques chez l’humain étant difficile à appréhender, la déterminer chez l’animal est un point important pour une meilleure compréhension du comportement des antibiotiques. Cette étude PK chez le porc est une étude incluse dans un projet plus conséquent, visant à étudier la diffusion tissulaire de ces antibiotiques dans plusieurs espèces animales (rat et porc) afin de simuler par modélisation PB/PK les concentrations tissulaires et notamment rénales, prostatiques et testiculaires obtenues chez l’humain lorsque ces antibiotiques sont administrés à des schémas posologiques usuels. Ce projet permettra d’apporter des informations nouvelles sur la PK tissulaire de ces antibiotiques au site d’infection et donc à terme d’optimiser leur utilisation dans le traitement des maladies rénales infectieuses sévères.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les concentrations des antibiotiques au site infectieux chez l’humain n’étant pas accessibles, ce projet va permettre d’étudier le comportement pharmacocinétique au site d’infection rénal, prostatique et testiculaire d’un des antibiotiques de dernier recours utilisés dans le traitement des infections urinaires compliquées et résistantes. Cette étude PK chez le porc, associée à une étude identique de la diffusion tissulaire de l’antibiotique chez le rat, actuellement en cours de réalisation au laboratoire, va permettre par des approches de modélisation PB/PK de simuler les concentrations humaines au site infectieux lorsque ces antibiotiques sont administrés à des schémas posologiques usuels. Ce projet permettra une meilleure compréhension de la PK au site d’infection de l’antibiotique et donc à terme une optimisation de la prise en charge des patients.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Anesthésie générale et chirurgie de mise en place de sondes de microdialyse au niveau d’un rein, de la prostate, d’un testicule, d’une veine abdominale et d’un muscle et pose d’un cathéter central à la veine jugulaire : tous les animaux du projet, 1 chirurgie par animal, sur animaux anesthésiés et sous traitement analgésique, durée de la chirurgie : environ 2h, durée de l’anesthésie : environ 12h – Prélèvements de sang : Huit prélèvements sanguins de 1 mL seront réalisés (2 min)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors des anesthésies de longue durée, les animaux peuvent présenter une hypothermie. Afin de la prévenir, les animaux seront installés sur une table avec tapis chauffant. Une couverture chauffante pourra être mise en place, et la salle de chirurgie est également bien chauffée. Leur température est suivie tout au long de la procédure (sonde rectale à demeure) afin de réagir au plus vite. Une hyperthermie maligne en lien avec l’anesthésie générale à l’isoflurane peut exceptionnellement être observée. Elle entrainera l’euthanasie de l’animal. Parmi les complications précoces, citons un risque d’hématome, d’hémorragie lors de la pose du cathéter central veineux dans la jugulaire. Des réactions d’hypersensibilité peuvent être observées lors de l’administration de certains antibiotiques, ces réactions sont souvent ponctuelles et conduisent le plus souvent à l’apparition d’une éruption cutanée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux à la fin de la procédure seront tous euthanasiés. Les reins seront prélevés à l’issue de la mise à mort.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La diffusion tissulaire des antibiotiques chez l’humain est difficile à étudier, la déterminer chez l’animal est un point important pour une meilleure compréhension du comportement PK de ces antibiotiques. A l’heure actuelle, les modèles in vitro à notre disposition sont très imparfaits et ne permettent pas de mimer les concentrations tissulaires observées chez un être vivant, à la suite d’une administration de substance médicamenteuse, d’où la nécessité d’avoir recours aux animaux. De plus, ces données seront les premières décrivant la distribution de ces nouveaux antibiotiques dans le tissu rénal, prostatique ou testiculaire, permettant une meilleure compréhension de leur PK au site d’infection, ce qui à terme permettra d’envisager l’optimisation de leur utilisation dans le traitement des infections sévères et résistantes.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La microdialyse est considérée comme la technique de référence en pharmacocinétique pour l’étude de la distribution tissulaire des médicaments. C’est une technique très puissante puisqu’elle permet de réaliser des prélèvements en continu dans différents fluides ou tissus chez un même animal permettant d’obtenir des données PK riches et ainsi de limiter le nombre d’animaux utilisés et donc la variabilité interindividuelle. De plus, comparativement aux techniques classiques de prélèvements, elle permet de limiter la déperdition de fluides chez des animaux anesthésiés sur du long terme.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les porcs subiront une procédure sans réveil. Ils arriveront directement de leur site d’élevage au site d’expérimentation (les 2 bâtiments sont distants de moins de 5 km). Les animaux seront transportés dans un véhicule agréé. Le chauffeur est habilité. Pour la procédure, les animaux seront sous anesthésie générale gazeuse (isoflurane) avec une ventilation mécanique assistée et un monitoring des paramètres physiologiques (température, saturation en oxygène, fréquence cardiaque, EtCO2…). Un traitement analgésique sera administré avant même le début de la chirurgie (buprénorphine en IM). Un cathéter artériel sera installé afin de suivre la pression artérielle de l’animal de façon précise. Le suivi de la pression artérielle associé aux suivis des autres paramétres physiologiques nous permettra de définir le point limite qui est : en cas de tension artérielle insuffisamment corrigée par un remplissage vasculaire adapté au Ringer Lactate, une perfusion de noradrénaline sera débutée et adaptée selon la réponse tensionnelle. Les animaux seront manipulés dans le calme et anesthésiés dès leur arrivée.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet s’inscrit dans un projet plus vaste dont l’objectif est de simuler les concentrations rénales humaines obtenues chez des patients après administration de doses usuelles par des approches d’extrapolation inter-espèces utilisant la modélisation PK physiologique (PB/PK) : le porc étant l’espèce présentant le plus de similitudes anatomiques avec l’humain, son utilisation apparait justifiée. Les porcs sont de race Large White. Les animaux seront âgés de 5 à 6 mois environ. A ce stade, les animaux pèsent autour de 80 kg. La taille du rein et de la prostate est proche à ce stade de celle de l’humain.