Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 14/04/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-500926)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Ce projet a pour objectif d’assurer l’élevage sur site de deux lignées spécifiques de souris, nommées BRGSF A2-DR2 et NBS GW, largement utilisées en recherche biomédicale, notamment pour l’étude des greffes de cellules humaines et le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Au sein de la plateforme de recherche préclinique, ces modèles murins sont couramment employés dans des études de biodistribution et de biosécurité. Ces travaux visent à vérifier l’innocuité des thérapies et à évaluer la distribution du transgène dans l’organisme. Ces études réglementaires sont essentielles pour l’obtention de l’autorisation de passage vers le développement clinique. Notre plateforme a d’ores et déjà réalisé plusieurs études de ce type et a contribué au passage en essai clinique d’un traitement de la drépanocytose par thérapie génique. Le présent projet a pour objectif l’élevage sur site des lignées de souris nommés BRGSF A2-DR2 et NBSGW. En assurant un élevage éthique, contrôlé et scientifiquement justifié, il contribue à la fois à l’excellence de la recherche et au respect du bien-être animal.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
L’élevage sur site des lignées de souris BRGSF A2-DR2 et NBSGW présente de nombreux avantages, tant pour la qualité de la recherche scientifique que pour l’organisation des projets et le respect du bien-être animal. Ces souris, génétiquement modifiées de façon très ciblée, sont indispensables à la création de modèles dits « humanisés », qui permettent d’étudier le fonctionnement du système immunitaire humain au sein d’un organisme vivant. Elles jouent un rôle clé dans les travaux portant sur la thérapie génique, l’immunothérapie et les greffes cellulaires. En raison de leur déficit immunitaire marqué, ces animaux sont particulièrement sensibles aux infections, au stress et aux variations de leur environnement, en particulier lors du transport. Leur approvisionnement via les circuits habituels est donc complexe, avec des délais souvent longs et imprévisibles, parfois incompatibles avec les contraintes des programmes de recherche. La mise en place d’un élevage local permet de sécuriser la disponibilité des animaux tout en améliorant leurs conditions de vie et leur adaptation à l’environnement d’hébergement. La production sur site garantit également une disponibilité continue, facilitant la planification et la conduite des projets dans de meilleures conditions. D’un point de vue éthique, cette organisation limite les transports, sources de stress et de pertes animales, et permet d’ajuster la production aux besoins réels, réduisant ainsi le gaspillage. Cette démarche s’inscrit pleinement dans le respect de la réglementation encadrant l’utilisation des animaux à des fins scientifiques, en contribuant à la réduction du nombre d’animaux utilisés et à l’amélioration de leurs conditions de vie. Enfin, en centralisant l’élevage au sein d’une structure spécialisée et rigoureusement encadrée, ce projet renforcera l’autonomie des équipes de recherche et soutiendra le développement de nouvelles approches thérapeutiques.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Aucun prélèvement biologique (sang, tissu ou organe) n’est prévu chez les animaux BRGSF A2 DR2. Concernant les souris NBS GW, des biopsies réalisées en bordure du pavillon de l’oreille pourront être effectuées, de manière non systématique, exclusivement à des fins de génotypage : – Âge : entre 10 et 21 jours (avant le sevrage), conformément aux recommandations réglementaires – Méthode : biopsie de ≤ 2 mm à l’extrémité distale du pavillon de l’oreille, réalisée à l’aide d’une lame stérile ou de ciseaux adaptés, suivie de l’application d’un antiseptique local – Fréquence : une seule intervention par animal, et uniquement pour certains individus – Nombre d’animaux concernés : 1 378 souris NBS GW Aucun autre prélèvement sanguin ou tissulaire n’est prévu chez les souris NBS GW dans le cadre de cette procédure.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
En raison de leur phénotype fortement immunodéficient, les souris BRGSF A2-DR2 et NBSGW présentent une sensibilité accrue aux agents pathogènes opportunistes, susceptible d’entraîner une morbidité plus élevée en cas de défaillance du confinement sanitaire.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Au terme des 5 ans : – 2 024 souris (mâles et femelles) seront conservées pour être inclus dans les projets applicatifs – 96 animaux (36 mâles et 70 femelles) seront gardés pour le maintien des lignées. – 636 animaux excédentaires seront euthanasiés de manière éthique par du personnel formé, selon les méthodes conformes à la réglementation en vigueur.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le recours à un modèle animal est indispensable au regard de la nature des études précliniques envisagées qui reposent sur l’interaction de cellules humaines avec un environnement immunitaire in vivo. À ce jour, aucun modèle in vitro ou ex vivo ne permet de reproduire de manière fiable et fonctionnelle la complexité de ces interactions. Les souris BRGSF A2-DR2 et NBSGW constituent des modèles hautement pertinents pour l’étude des réponses immunitaires humaines dans un cadre expérimental contrôlé. Néanmoins, chaque fois que cela est possible, des approches complémentaires in vitro (cultures cellulaires, co-cultures, organoïdes) ainsi que des outils de modélisation in silico seront mis en œuvre en amont ou en parallèle, afin de limiter le recours aux animaux conformément aux principes de remplacement et de réduction. À titre d’exemple, l’un des projets applicatifs rendus possibles par cet élevage concerne la réalisation d’études de biosécurité. Avant toute application clinique, il est indispensable d’évaluer la biodistribution du matériel génétique administré lors d’une thérapie génique et de vérifier notamment l’absence d’intégration dans des régions génomiques à risque oncogène ou dans les gonades. Seul un modèle in vivo permet actuellement de répondre à ces questions, aucun système expérimental alternatif ne reproduisant de manière suffisamment intégrée et fonctionnelle la complexité d’un organisme entier.
2. Réduction
Ces deux lignées figurent parmi les modèles les plus utilisés et reconnus dans la recherche en thérapie génique. Leurs modalités de production sont bien établies et largement documentées. Forts de notre expérience et de l’historique de production du laboratoire, nous mettrons en œuvre des stratégies d’accouplement raisonnées et ajustées aux besoins expérimentaux. Les souris femelles sont privilégiées pour les études de développement en thérapie génique car, d’après nos données historiques, elles se montrent plus permissives à la greffe de cellules humaines (humanisation) et permettent une meilleure reconstitution des sous-populations de cellules hématopoïétiques. Toutefois, afin de limiter le nombre d’animaux surnuméraires, les souris mâles comme femelles pourront être intégrées dans d’autres projets autorisés lorsque cela est scientifiquement pertinent.
3. Raffinement
L’ensemble des pratiques d’élevage et de manipulation est spécifiquement conçu afin de limiter le stress, la douleur et toute forme de souffrance potentielle, en tenant compte des particularités liées à l’immunodéficience des souches BRGSF A2-DR2 et NBSGW. Les effets indésirables potentiels associés à cette immunodéficience sont anticipés et maîtrisés grâce à un environnement d’élevage strictement contrôlé (isolateurs) et à des pratiques fondées sur notre longue expérience dans la gestion de ces deux lignées. Dans les conditions prévues par ce projet, aucun phénotype dommageable ne devrait s’exprimer.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris constitue un modèle de référence en biologie et en médecine expérimentale, en raison de sa taille, de son cycle de reproduction court, de sa facilité de manipulation et, surtout, de la disponibilité de nombreuses lignées génétiquement modifiées. Les lignées BRGSF A2-DR2 et NBSGW ont été spécifiquement développées pour étudier le système immunitaire humain chez la souris. En effet, ces animaux sont fortement immunodéficients, ce qui permet une excellente prise de greffe de cellules humaines (humanisation) ainsi qu’une reconstitution efficace des sous-populations hématopoïétiques humaines. Ces caractéristiques en font des modèles particulièrement adaptés aux études de biodistribution et de biosécurité. Ces lignées ont également été conçues pour permettre l’étude des interactions et des réponses immunitaires humaines dans le cadre de la thérapie génique. Elles intègrent des transgènes humains — notamment HLA-A2 et TCR DR2 pour les souris BRGSF A2-DR2 — indispensables pour reproduire certaines réponses immunitaires spécifiques in vivo, non modélisables chez d’autres espèces. L’utilisation de ces deux souches est validée et largement reconnue par la communauté scientifique pour les applications précliniques, ainsi que par les agences réglementaires telles que l’ANSM. Dans notre laboratoire, leur emploi dans des études de biosécurité a déjà contribué au passage en phase clinique de plusieurs thérapies géniques, notamment dans le traitement de la drépanocytose.