Nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des syndromes de Noonan dans un modèle murin.

Ce projet s’inscrit dans la continuité de recherches précédentes portant sur des approches innovantes pour traiter certaines maladies génétiques rares. Le syndrome de Noonan est une maladie héréditaire qui se manifeste dès la naissance par des traits du visage particuliers, une petite taille, des malformations cardiaques et un retard du développement. Il existe une forme apparentée de ce syndrome, caractérisée par des taches pigmentaires sur la peau et un épaississement du muscle cardiaque. Ces maladies sont liées à des anomalies du fonctionnement cellulaire, qui perturbent la croissance et le développement de l’organisme. À ce jour, il n’existe pas de traitement spécifique pour ces troubles. Nous souhaitons explorer une piste thérapeutique originale fondée sur la stimulation des mécanismes naturels de protection et de renouvellement des cellules. Ces mécanismes permettent notamment de préserver l’équilibre interne des cellules et de limiter les effets du vieillissement prématuré ou des défauts liés à la maladie. Le but de notre projet est de tester, dans un modèle animal adapté, si l’activation de ces processus naturels permet de réduire les signes cliniques associés à la maladie. Pour cela, nous utiliserons différentes méthodes, comme l’administration de substances actives ou la stimulation des défenses internes, et nous observerons leur effet sur la croissance, le fonctionnement du cœur et l’état général des animaux. À terme, ce projet pourrait déboucher sur de nouvelles stratégies de traitement visant à améliorer la qualité de vie des personnes atteintes par ce syndrome.

Ce projet a pour objectif de valider, dans plusieurs modèles précliniques, une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant les mécanismes moléculaires du syndrome de Noonan (SN) et de ses variantes. Le syndrome de Noonan, une maladie génétique autosomique dominante, touche environ 1 naissance sur 1 000 à 2 500 et se caractérise par des malformations cardiaques, un retard de croissance, des anomalies crâniofaciales et des complications hématologiques et lymphatiques. Une thérapie capable de corriger ces altérations pourrait améliorer la qualité de vie des patients, prolonger leur espérance de vie et réduire les complications graves associées à cette pathologie. En validant cette approche, ce projet pourrait non seulement transformer la prise en charge des patients atteints de SN, mais aussi ouvrir des perspectives pour le traitement d’autres pathologies similaires.

À partir de l’âge de six semaines, les animaux recevront des injections sur animal vigile deux fois par semaine. Chaque injection durera environ cinq secondes, et ces traitements seront poursuivis jusqu’à 9–10 mois d’âge maximum. Des prélèvements sanguins seront réalisés toutes les quatre semaines sur animal vigile, sous contention manuelle brève. Chaque prélèvement durera environ dix secondes et sera jusqu’à 9–10 mois d’âge maximum. Les animaux vigiles seront également soumis à des mesures de la pression artérielle toutes les quatre semaines, à l’aide d’un système non invasif utilisant un brassard de queue. Chaque session de mesure durera environ vingt minutes par animal, secondes et sera jusqu’à 9–10 mois d’âge maximum. Enfin, 4 échographies cardiaques seront réalisées sous anesthésie légère générale afin d’évaluer la morphologie et la fonction cardiaque. Chaque séance d’échographie durera environ 30 minutes par animal, soit sur une durée totale d’environ 3 mois.

Les animaux transgéniques porteurs d’un syndrome de Noonan présentent un phénotype clinique progressif, qui peut entraîner un certain inconfort au fil du temps, notamment des anomalies de croissance, des troubles cardiaques et une altération de l’état général. Ces animaux restent globalement en bonne santé jusqu’à 10 mois. À partir de l’âge de 6 semaines, les souris sont soumises à différentes manipulations expérimentales répétées, susceptibles d’occasionner du stress ou une douleur transitoire. Les injections bihebdomadaires peuvent induire une douleur brève au point d’injection. Les prélèvements sanguins réalisés sur animal vigile sont générateurs de stress, avec un risque modéré d’hématome ou d’inflammation locale. Les mesures de pression artérielle, bien que non invasives, nécessitent une contention prolongée dans un environnement spécifique, ce qui peut engendrer un stress. Enfin, les échocardiographies réalisées sous anesthésie légère exposent les animaux à un inconfort temporaire lié à la contention, à la tonte et à la procédure elle-même.

Tous les animaux du projet seront euthanasiés afin de prélever les différents organes pour analyses biochimiques, histologiques, métaboliques.

Le choix de la souris comme modèle expérimental s’explique par des raisons scientifiques et pratiques. La souris est largement utilisée en recherche, techniques expérimentales et suivi vétérinaire. Les lignées transgéniques disponibles permettent d’étudier des modèles spécifiques, comme les souris développant un syndrome de Noonan, présentant un phénotype clinique similaire à celui des patients humains. Ces souris affichent un retard de croissance (taille réduite, masse corporelle moindre), des anomalies corporelles (dysmorphies du crâne et traits du visage, cou court) et des troubles cardiaques. Ces caractéristiques reproduisent fidèlement les manifestations humaines, rendant ce modèle particulièrement pertinent pour l’étude des pathologies liées. Bien que leur viabilité soit réduite pendant la gestation, ces souris survivent généralement jusqu’à 10 mois, permettant des études approfondies tout en maintenant leur état de santé global. Les animaux seront inclus dans les procédures expérimentales à partir de 7 semaines, âge correspondant à un stade de développement physiologique complet, garantissant la fiabilité des résultats expérimentaux.