Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 06/03/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-658758)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’insuffisance cardiaque droite est la principale cause décès de patients atteints d’hypertension pulmonaire (représentant 1 % de la population globale). Cependant, aucun traitement n’existe pour réduire l’apparition de l’insuffisance cardiaque droite. Nos résultats récents suggèrent qu’une protéine (Orai1) serait impliquée dans le développement de la dysfonction ventriculaire droite chez le rat et le porc (résultats en cours de publication). L’objectif de cette étude est donc de déterminer si l’inhibition de cette protéine in vivo est bénéfique pour réduire le développement de l’insuffisance ventriculaire droite. La réalisation de ce projet permettra de valider l’intérêt de notre cible thérapeutique pour réduire le développement de l’insuffisance ventriculaire droite. Les patients atteints de cette pathologie n’ayant actuellement aucun traitement spécifique, ce projet présente une utilité majeure dans la prise en charge de ces malades.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La réalisation de ce projet permettra de valider l’intérêt de notre cible thérapeutique pour réduire le développement de l’insuffisance ventriculaire droite. Les patients atteints de cette pathologie n’ayant actuellement aucun traitement spécifique, ce projet présente une utilité majeure dans la prise en charge de ces malades.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Pour tous les animaux du projet : Sous anesthésie générale les porcs subiront une ligature de l’artère pulmonaire gauche sous anesthésie générale (durée de la chirurgie 40 min), puis une embolisation hebdomadaire des artères pulmonaire du lobe inférieur droit sous anésthésie générale (durée de l’embolisation 20-40min) durant 6 semaines. Des prélèvements de sang (durée du prélevement 5min) seront réalisés au moment de ces procédures par les cathéters mis en place. Lors de l’évaluation hémodynamique finale un cathétérisme cardiaque droit sera réalisé sous anesthésie générale (30 min).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les procédures chirurgicales conduiront au développement d’une hypertension pulmonaire et d’une insuffisance cardiaque droites chez tous les animaux opérés. Les effets secondaires et les atteintes cardiaques (essouflement à l’effort, fatigue) sont les conséquences de la mise en place de l’insuffisance cardiaque droite.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A la fin de l’étude, tous les animaux seront euthanasiés afin de réaliser des études histologiques sur les tissus cardiaques et pulmonaires.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le recours à des animaux est indispensable et se justifie par la nécessité d’étudier la fonction cardiovasculaire dans un contexte physiologique et physiopathologique. Il se justifie par l’impossibilité de simuler ex vivo la mise en place de l’hypertension pulmonaire et de l’insuffisance cardiaque droite qui est un processus multifactoriel complexe.
2. Réduction
Les fonctions cardiovasculaires seront étudiées par des méthodes non invasives (échocardiographie) permettant de limiter le nombre d’animaux utilisés. A la fin de la procédure, des prélèvement d’organes seront réalisés afin de réaliser de nombreuses expériences de biochimie et de biologie moléculaire à partir des différents tissus collectés seront effectuées afin de minimiser encore le nombre d’animaux utilisés. Afin de déterminer le plus précisement possible le nombre nécessaire et suffisant d’animaux, nous avons utilisé un test statistique adéquat.
3. Raffinement
Les animaux seront surveillés quotidiennement (évaluation quotidienne et des points limites précoces sont prévus) et leur entretien sera effectué dans des conditions soigneusement contrôlées pour s’assurer que les animaux ne subissent aucun stress. Les procédures chirurgicales seont réalisées sous anesthésie générale balancée combinant hypnotique et analgésique. Avant la chirurgie les animaux seront préparés chirurgicalement (lavage chirurgical, rasage de la zone d’intérêt et pesage afin d’ajuster les médications, champs stérile…). La procédure conduira à une insuffisance cardiaque droite, les animaliers surveilleront quotidiennement l’apparition de points limites précoces, notamment l’essoufflement lors des déplacements ou la perte de poids afin d’adapter les dépacements et le nourissage des animaux. L’eau ainsi que la nourriture sera à disposition libre pour les animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
L’analyse physiopathologique de l’insuffisance ventriculaire droite nécessite une analyse précise de la fonction et de l’histologie ventriculaire droite, une analyse de la fonction des cardiomyocytes ventriculaires droits ainsi que l’histologie pulmonaire dans nos différentes conditions expérimentales. Pour ces raisons, l’utilisation de tissus humains n’est pas envisageable. Le coeur du porc est très similaire à celui de l’homme, ce qui rendra nos résultats plus pertinents vis à vis de la pathologie humaine. Nous utliserons de jeunes porcs adultes. A ce stade de développement (pleine phase de croissance) l’induction de l’insuffisance vetriculaire droite est plus rapide.