Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 18/10/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-808343)
Pour décrire comment le vieillissement de certaines cellules du cerveau limite la mémorisation et la réparation, 450 souris d’une lignée transgénique conçue pour modéliser ce vieillissement vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger. Elles reçoivent un punch d’oreille qui les marque à vie, cinq semaines d’alimentation supplémentée par une substance qui altère la myélinisation du cerveau, puis une injection avant leur mise à mort. Les essais comportementaux dont le porteur tire son effectif de dix souris par groupe, par âge et par génotype, n’apparaissent pas dans la description des procédures. La pesée hebdomadaire tient lieu de seuil: si l’état général se dégrade ou si la perte de poids est jugée importante, les souris sont tuées.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Nos capacités de mémorisation et réparation du cerveau diminuent avec l’âge. Si les neurones sont à la base de l’organisation du cerveau, des études récentes ont aussi mis en évidence le rôle des cellules non-neuronales. Tout particulièrement, les cellules oligodendrogliales (qui myélinisent les neurones) semblent jouer un rôle essentiel dans le cerveau. Notre équipe a récemment développé une lignée de souris transgénique, qui modélise le vieillissement des cellules oligodendrogliales du cerveau. Dans ce projet, nous allons 1/ Décrire comment le vieillissement de cellules du cerveau limitent les capacités de réparation ; 2/ Décrire comment le vieillissement de cellules du cerveau limitent les capacités de mémorisation. Notre projet pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques intéressantes pour la maladie d’Alzheimer et les démences associées au vieillissement.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Nous espérons que ce projet répondra aux besoins scientifiques suivants. À court terme : une meilleure compréhension du rôle des cellules oligodendrogliales dans le vieillissement, en particulier dans les capacités de mémorisation et réparation. À long terme : développer des stratégies pour rajeunir les cellules oligodendrogliales, pour favoriser les fonctions cognitives dans le vieillissement et les maladies liées à l’âge, comme dans la maladie d’Alzheimer. Le déclin de la cognition cérébrale représente un problème majeur de santé publique, car les déficits d’apprentissage développemental et la démence liée à l’âge peuvent fortement affecter la qualité de vie des personnes et les dépenses de santé globales.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les souris seront soumises à un bref (5 secondes, une fois) punch d’oreille. Les souris seront nourries avec de l’alimentation supplémentée (en continu, à volonté, pendant 5 semaines). Les souris seront injectées avec un analgésique et anesthétique, avant mises à mort (1 minute, une fois).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Le punch à l’oreille entrainera une douleur légère de courte durée et marquage permanent. L’administration de l’analgésique et de l’anesthésie entraînera une douleur légère de courte durée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Toutes les cohortes expérimentales seront euthanasiées à la fin de l’étude, afin de corréler l’analyse comportementale par une analyse au niveau moléculaire et/ou cellulaire.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Si des progrès ont été réalisés pour modéliser les pathologies et la connectivité neuronale dans les cultures (organoïdes par exemple), ces modèles ne suffisent pas à appréhender pleinement les fonctions et dysfonctionnements cognitifs au niveau de l’organisme. À l’heure actuelle, il est nécessaire d’utiliser des modèles de souris pour mieux aborder le rôle de cellules spécifiques dans la mémoire et l’apprentissage. En parallèle, quand possible, nous exploitons des modèles cultures cellulaires, dont des lignées ou des cellules souches pluripotentes.
2. Réduction
Afin de calculer au plus juste le nombre d’animaux nécessaires dans chaque procédure expérimentale afin de détecter un effet statistiquement pertinent, nous avons effectué une analyse de puissance grâce à plusieurs tests statistiques. En raison de la variabilité interindividuelle, nous avons prévu d’inclure 10 souris par groupe, pour chacun des essais comportementaux, chaque âge et génotype. Nous n’avons remarqué aucune différence de comportement entre les sexes lors de nos études précédentes, nos cohortes seront donc composées de souris des deux sexes, à parité.
3. Raffinement
Sous le traitement alimentaire supplémenté, les animaux seront nourris avec des croquettes alimentaires complémentées avec une substance qui affecte la myélinisation du cerveau. L’alimentation, à volonté, sera changée tous les 2 jours. Les animaux seront pesés une fois par semaine. Nous avons défini des points limites et nous appliquerons une grille de score. Si l’état général de l’animal se dégrade ou si la perte de poids est importante, les souris seront mises à mort.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les modèles de souris sont pertinents car ils nous permettent de faire des études comportementales, et d’adresser les changements de mémorisation et d’apprentissage. Les souris adultes seront utilisées à l’âge de 2 mois, 9 mois et 12 mois. Les différents âges nous permettent de comparer les souris jeunes, adultes, et âgées.