Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 09/02/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-820378)
1590 souris d’une lignée transgénique modèle d’Alzheimer vont être utilisées dans un projet d’élevage, déclaré en souffrance légère. Les géniteurs, porteurs d’un phénotype dommageable, sont tués à douze mois pour prévenir un vieillissement cognitif prématuré, et la descendance est orientée en continu vers les autres procédures expérimentales de l’équipe. Le porteur décrit un élevage adapté aux besoins de l’équipe, présenté comme une prise en charge du phénotype dommageable des géniteurs. Sur le remplacement, il affirme que la culture cellulaire ne peut se substituer à l’accès à un réseau cérébral complexe et que la souris transgénique reste un « modèle de choix ».
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des maladies neurodégénératives (900 000 personnes atteintes en France en 2021). Elle est caractérisée par une évolution lente mais progressive de l’atteinte neuronale affectant les capacités de mémorisation des patients réduisant progressivement leur autonomie. Cette pathologie complexe est liée à un dysfonctionnement des connections entre neurones qui aboutit à la dégénérescence des neurones de l’hippocampe (structure du cerveau impliquée dans la mémoire) puis de l’ensemble du cerveau. Les patients doivent endurer une perte irréversible de leurs fonctions cognitives puisqu’à l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de stopper l’évolution de la pathologie. Nous avons récemment identifié un stade auquel on peut stopper la progression de la maladie. Nous souhaitons poursuivre nos études afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la mise en place de la maladie. Pour cela, nous avons besoin d’élever et d’utiliser des souris transgéniques modèles de la pathologie. Cette procédure vise à prendre en charge le phénotype dommageable des géniteurs utilisés dans l’élevage et à en réduire les nuisances.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra d’identifier les défauts structuraux et fonctionnels se mettant en place au tout début de la pathologie. Il permettra une étude de la communication cellulaire à l’échelle de la synapse se produisant au sein du cerveau et des dysfonctions précoces associées à la maladie d’Alzheimer. Une compréhension globale de ces mécanismes précoces permettra de renforcer le développement de stratégies thérapeutiques innovantes neuroprotectrices. Nous réduirons les nuisances en anticipant l’apparition du phénotype dommageable qui se met en place à 12 mois dans les lignées utilisées.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les modèles animaux utilisés développent des troubles de mémorisation à partir de 8 mois et un viellissement cognitif prématuré à partir de 12 mois.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Vieillissement cognitif prématuré à partir de 12 mois.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A l’issue de la procédure délevage, les animaux géniteurs seront mis à mort (à 12 mois). Les animaux issus de l’élevage seront utilisés en continue pour les différentes procédures expérimentales de l’équipe.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Notre approche méthodologique permet d’avoir accès à l’activité d’une structure dans un réseau complexe au sein du cerveau. Ce modèle ne peut être remplacé par des modèles de culture cellulaire ou d’autres approches in vitro. De plus, la souris permet d’avoir accès à des lignées transgéniques modèles de la pathologie humaine. La similarité moléculaire, cellulaire et fonctionnelle des circuits impliqués dans les processus de mémoire chez la souris en fait un modèle de choix pour ce projet.
2. Réduction
Plusieurs mesures sont appliquées pour réduire le nombre d’animaux utilisés dans ce projet. Grâce à une approche statistique, le nombre d’animaux sera limité au minimum nécessaire par groupe sans compromettre les objectifs du projet. La production d’animaux sera adaptée aux besoins de l’équipe, avec une réduction de l’élevage quand les besoins sont réduits.
3. Raffinement
Les animaux seront élevés dans des conditions répondant aux critères relatifs aux soins et à l’hébergement des animaux de l’Annexe II du 1er février 2013 de l’arrêté fixant les conditions d’agrément, limitant ainsi les angoisses qui pourraient être induites par l’environnement. Ainsi, les animaux seront hébergés dans un environnement contrôlé avec accès à volonté à l’eau et à la nourriture et présence d’enrichissements dans les cages. Un enrichissement supplémentaire (nid, nourriture appétante) est ajouté au moment des naissances. Les conditions d’hébergement vont être identiques et homogènes pour tous les groupes qui seront hébergés dans la même pièce. L’état de santé des animaux sera surveillé tout au long des procédures. Des échelles de cotation de problèmes cognitifs et de viellissement basées sur des signes indicatifs de troubles du comportement seront utilisées afin d’évaluer l’état général de chaque animal et de définir les points limites, permettant ainsi de prendre le plus rapidement possible les mesures nécessaires pour préserver le bien-être de l’animal. En prévention de l’apparition du viellissement cognitif prématuré, les animaux ne seront pas gardés au-delà de 12 mois.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le modèle souris permet d’avoir accès à des modèles transgéniques mimant certaines pathologies humaines. Dans notre cas, l’existence de modèles transgéniques murins exprimant des mutations humaines de deux protéines impliquées dans les formes familiales génétiques de la maladie et responsables d’une surproduction d’une protéine toxique, permet de mimer la maladie d’Alzheimer et de l’étudier dès les stades précoces asymptomatiques. Cette lignée permet l’utilisation de contrôles issus de la même portée. De plus, la similarité moléculaire, cellulaire et fonctionnelle des circuits impliqués dans les processus de la mémorisation, notamment l’hippocampe, en fait un modèle de choix pour ce projet.