Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-04-24 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-822264)
Les femelles sont privées de leurs ovaires par chirurgie, six semaines avant la suite du protocole, pour reproduire la forme d’insuffisance cardiaque qui touche surtout les femmes. 156 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chacune reçoit une pompe implantée sous la peau qui diffuse des molécules provoquant hypertension et hypertrophie du cœur, puis trois échographies sous anesthésie et trois mesures de pression artérielle sur animal vigile, sur huit semaines. Le porteur écrit que l’ovariectomie n’induit pas d’effets indésirables, et décrit par ailleurs une dyspnée qui peut être sévère en phase terminale, moment où les souris sont tuées.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’insuffisance cardiaque (IC) se caractérise par une incapacité du coeur à assurer sa fonction de pompe circulatoire et donc à remplir les besoins de l’organisme en perfusion de sang oxygéné. Ce projet porte sur une forme d’IC qui se caractérise par des défauts de relaxation du cœur. Cette forme d’IC touche un peu plus les femmes que les hommes, ; elle est fortement associée à l’âge et aux autre maladies cardiovasculaire (ex : hypertension) et touche près de 50 % des patients en IC. Ces patients souffrent d’une sévère perte de qualité de vie et d’hospitalisations répétées avec une mortalité importante. Actuellement, très peu de traitements efficaces ont été identifiés. Notre projet général d’équipe a pour but de tester de nouveaux médicaments pour ce syndrome sur un modèle murin. Nous testerons des molécules induisant l’hypertension artérielle et l’hypertrophie du cœur pour établir ce modèle au sein de notre laboratoire et comparer la réponse entre les mâles et les femelles. Le but de ce projet est donc de mettre en place ce modèle spécifique d’insuffisance cardiaque afin d’établir un protocole reproductible et ainsi réduire le nombre d’animaux utilisés dans nos investigations futures.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La capacité fonctionnelle et la qualité de vie chez les sujets souffrant de l’IC avec une fraction d’éjection systolique préservée sont gravement altérées. En effet, le cœur de ces patients n’arrive pas à éjecter suffisamment de sang vers les organes car il n’arrive pas à se relaxer suffisamment durant la phase de relaxation. Ce dysfonctionnement conduit à une intolérance à l’exercice physique et des effets néfastes sur d’autres organes comme les poumons (hypertension pulmonaire) et les muscles squelettiques. Les traitements développés depuis plusieurs décennies ne sont pas ou peu efficaces pour ces patients. L’IC est une maladie affectant plus d’ 1 million de personnes en France et environ la moitié de ces patients souffrent ICFEp ce qui représente un coût socio-économique et humain majeur pour le système de santé en France. Il est donc essentiel de poursuivre la recherche thérapeutique dans ce domaine. Le bénéfice principal attendu de projet pilote est l’établissement d’un modèle murin reproductible et bien caractérisé qui pourra ensuite être utilisé par différentes équipes au niveau de notre laboratoire et au niveau national.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Souris mâle: durée de la procédure 8 semaines Les animaux auront une injection (environ 15 secondes) sous anesthésie locale (environ 1heure) 6 semaines avant l’implantation d’une mini pompe osmotique qui permettra l’administration des produits (durée 20 minutes) sous anesthésie générale (30 minutes). Au cours des 8 semaines: 3 échocardiographies sous anesthésie générale (durée environ 15 minutes) et 3 mesures de la pression artérielle sur animaux vigiles seront réalisées. Une habituation est réalisée pendant 4 jours précédents la première de pression artérielle,mesure qui a lieu le 5ème jour pour diminuer l’élévation de la pression artérielle par le stress associé à la procédure. Souris femelles: durée de la procédure 8 semaines Les ovariectomies seront réalisées 6 semaines avant l’implantation de la minipompe (deux chirurgies :durée 20 minutes chacunes sous anesthésie générale (environ 30 minutes)). Les injections (environ 15 seconde) sous anesthésie locale (environ 1h) débuteront le jour d’après l’ovariectomie. Au cours des 8 semaines: 3 échocardiographies sous anesthésie générale (durée environ 15 minutes) et 3 mesures de la pression artérielle sur animaux vigiles seront réalisées. Une habituation est réalisée pendant 4 jours précédents la première de pression artérielle,mesure qui a lieu le 5ème jour pour diminuer l’élévation de la pression artérielle par le stress associé à la procédure.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La procédure d’implantation de la micropompe osmotique au niveau sous-cutanée correspond à une chirurgie minimale, très souvent source d’un niveau de douleur très limitée et relativement bien tolérée par les animaux. Le seul risque (rare) observé lors de ces interventions correspond à une protrusion de la pompe. Dans ce cas, la pompe peut être réinstallée et la suture refaite. De plus du fait de l’opération les souris peuvent avoir une difficulté à l’accès à la nourriture ce qui pourrait entrainer une perte de poids. Au moment de l’échographie les yeux des souris peuvent subir un léger dessèchement. Le syndrome d’insuffisance cardiaque lui-même, induit une dyspnée qui peut être sévère et une incapacité à l’effort. Ces deux symptômes peuvent induire un stress psychique sur la souris en phase terminale. Cet effet n’est pas prolongé dans le temps puisque les animaux sont sacrifiés lorsqu’ils arrivent dans cette phase terminale. L’ovariectomie elle-même n’induit pas d’effets indésirables.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux du projet sont euthanasiés en fin de procédure.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le recours à des animaux se justifie par la nécessité d’étudier la fonction cardiaque dans un contexte physiopathologique complexe et multifactoriel impliquant une circulation sanguine avec pression artérielle, une régulation neurohormonale du rythme et de la contractilité cardiaque et une étude du retentissement sur différents organes majeurs impliqués dans l’évolution de l’IC tels que les poumons, les reins et les muscles squelettiques notamment. Les modèles cellulaires ne permettent pas d’étudier le fonctionnement physiologique intégré du cœur et l’effet de l’ICEFp sur d’autres organes. Une légère douleur peut être associée à l’ovariectomie correspondant à l’incision musculaire et cutanée, de plus l’absence d’ovaire n’est pas associée à une douleur.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une planification minutieuse basée sur un calcul de puissance et l’expertise de l’équipe ont permis l’estimation de la taille d’échantillon optimale. Ceci a permis de réduire au maximum le nombre d’animaux utilisés tout en préservant la validité statistique de l’étude, et de conserver une puissance statistique suffisante pour observer un effet de 40% obtenu l’altération de la fonction diastolique (critère principal retenu dans cette étude). Les fonctions cardiovasculaires sont étudiées par des méthodes non invasives permettant de limiter le nombre d’animaux car on peut les mesurer à différents temps sur le même animal. Alors que les méthodes invasives sont des procédures terminales. De plus, afin de minimiser encore le nombre d’animaux utilisés, en fin d’expérimentation les tissus prélevés sont partagés entre les domaines explorés. Les analyses statistiques seront la comparaison de moyennes entre deux groupes, le groupe contrôle est implanté avec une pompe remplie de sérum physiologique et le groupe ICFEp est implanté avec une pompe diffusant la combinaison diluée dans le sérum physiologique. La variation séquentielle des doses est une procédure par étape qui permet de ne pas nécessairement réaliser l’étude de tous les groupes si une des doses convient. Cela limite potentiellement le nombre d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Après implantation de la minipompe osmotique, les souris seront observées tous les jours. Les cages sont changées 1 fois par semaine. Les animaux sont hébergés selon les conditions fixées par l’arrêté du 1er février 2013 fixant les conditions d’agrément, d’aménagement et de fonctionnement des établissements utilisateurs. Les opérations chirurgicales (pose de minipompe et ovariectomie) sont induites en respectant au maximum les procédures du bien-être animal et en limitant la souffrance par le respect des méthodes anesthésiques et analgésiques. L’expérimentateur, le personnel de l’animalerie seront informés des critères d’observation des animaux qui seront : l’état général, l’état de la cicatrice, le comportement de prostration, la courbure de la colonne vertébrale, l’état du poil (manque d’hygiène), et un critère propre à l’étude de l’IC qui est la manifestation d’une dyspnée sévère. Le poids des animaux sera également relevé quotidiennement. Après l’échographie l’animal est placé dans une cage propre. Au moment de l’échographie les yeux des souris peuvent subir un léger dessèchement ainsi une pommade de protection sera appliqué. Après son réveil complet, l’animal il est remis dans sa cage. Pour les opérations chirurgicales, les animaux sont anesthésiés, pour les maintenir immobiles. Une fois anesthésiés et endormis, ils reçoivent une injection en sous-cutanée d’analgésique. Au réveil, chaque souris est isolée dans une cage pendant quelques heures, au calme et au chaud puis stabulé à 4 ou 5 souris /cage. En post opération, la cicatrisation cutanée de la zone opérée est surveillée régulièrement. Le seul risque (rare) observé lors de ces interventions correspond à une protusion de la pompe. Dans ce cas, la pompe peut être réinstallée et la suture refaire. Un traitement antalgique est alors donné en complément. Une habituation est réalisée pendant 4 jours précédents la première mesure de pression artérielle qui a lieu le 5ème jour pour diminuer l’élévation de la pression artérielle par le stress associé à la procédure.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est un des modèles les plus utilisés en recherche biomédicale. La structure des tissus musculaires et cardiaques murins est très proches de celle de l’homme. De plus les souris se reproduisent rapidement et de nombreuses études en IC ont été réalisées chez la souris ce qui nous permettra plus tard de discuter nos résultats par rapport aux autres études publiées. Les souris seront utilisées à l’âge de 2 mois pour avoir la taille minimum pour procéder à implantation de mini pompe osmotique.