Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-02-21 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-841477)
Pour étudier la vulnérabilité à l’addiction à la cocaïne, 652 rats sont utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués pour prélèvement d’échantillons. La plupart subissent une chirurgie cérébrale de deux heures puis la pose d’un cathéter veineux, avant trente séances d’autoadministration de cocaïne sur plusieurs semaines. Le porteur écrit que le rat « s’autoadministre à son gré et librement », une formulation qui gomme le dispositif expérimental imposant l’accès à la drogue. L’étude relève de la recherche fondamentale, ses applications thérapeutiques restant évoquées de façon générale.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’addiction à la cocaïne est un enjeu de santé publique. Aucun traitement n’est actuellement approuvé pour cette addiction qui se développe chez environ 20% des usagers dits vulnérables. Au moyen d’un modèle validé chez le rat, qui permet d’identifier 20% de sujets à risque de développer un comportement de type addiction à la cocaïne, nous cherchons à comprendre les différences biologiques entre sujets vulnérables et résilients afin d’identifier des mécanismes pathologiques et des cibles thérapeutiques. Précisément, nous cherchons à identifier dans le comportement des animaux vis-à-vis de récompenses naturelles palatables des facteurs prédictifs de cette vulnérabilité à l’addiction à la cocaïne. Nous cherchons à comprendre les mécanismes cérébraux d’un comportement adapté vis-à-vis des récompenses naturelles et vis-à-vis de la cocaïne, et à établir comment sujets vulnérables et résilients à l’addiction diffèrent pour ces mécanismes.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La consommation de cocaïne est en forte expansion en Europe et un enjeu de santé publique mondial. Ce projet participe à la compréhension des mécanismes biologiques et comportementaux qui sous-tendent la vulnérabilité à cette addiction. Cette compréhension doit permettre de guider les approches thérapeutiques, y compris psycho-comportementales.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
380 animaux seront soumis à une chirurgie cérébrale (durée moyenne : 120 min) puis 20 à 30 jours plus tard à une chirurgie intraveineuse pour l’implantation d’un cathéter intraveineux (durée moyenne : 30 min) suivie de 30 sessions d’autoadministration de cocaïne (2h par jour, 5 jour par semaine). 192 animaux seront soumis à 30 sessions d’autoadministration orale d’une solution palatable (2h par jour, 5 jour par semaine) suivies d’une chirurgie intraveineuse pour l’implantation d’un cathéter intraveineux (durée moyenne : 30 min) suivie de 30 sessions d’autoadministration de cocaïne (2h par jour, 5 jour par semaine). 80 animaux seront soumis à une chirurgie cérébrale (durée moyenne : 120 min) suivi de 35 sessions d’autoadministration orale d’une solution palatable (2h par jour, 5 jour par semaine). Toutes les chirurgies sont effectuées sous anesthésie générale, en conditions aseptiques, sur couverture chauffante.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les procédures appliquées dans ce projet sont toutes de gravité modérée. Les nuisances attendues sont celles associées à une chirurgie vasculaire ou cérébrale, dans des conditions où toutes les mesures sont prises pour réduire douleur et risque d’infections (aseptie, anesthésie générale, analgésie/anti-inflammatoire pré- et post-opératoire sur plusieurs jours). Les nuisances attendues sont celles associées à l’autoadministration de cocaïne dans des conditions où toutes les mesures sont prises pour minimiser les risques cardiovasculaires connus liés à l’usage de cette drogue (limite de la quantité prise par jour, alternance d’accès et de non accès à la drogue, traitement anti-thrombose). L’autoadministration est un comportement opérant ; le rat émet une réponse comportementale qui lui donne accès à la récompense (cocaïne ou solution palatable). Il s’autoadministre à son gré et librement.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Au terme des trois procédures, les animaux seront mis à mort selon une méthode réglementaire, pour prélèvement d’échantillons.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Seul le modèle animal permet d’interroger les mécanismes neurobiologiques difficilement accessibles chez l’homme. De plus, l’étude du comportement addictif ne peut se réduire à la simple étude de l’effet de la drogue. Ce comportement met en jeu des mécanismes psychopharmacologiques complexes qui ne peuvent pas être appréhendés par des modèles ex vivo.
2. Réduction
L’utilisation d’un trop grand nombre d’animaux est contraire à l’éthique, mais si trop peu d’animaux sont utilisés, l’expérience peut manquer de puissance statistique. Nous procédons à des analyses statistiques afin de déterminer le nombre minimum de sujets nécessaires pour obtenir un résultat fiable. Notre grande maîtrise des chirurgies et des procédures comportementales que nous mettons en œuvre nous permet de ne pas dépasser ce nombre minimum.
3. Raffinement
Les animaux sont hébergés en cycle inversé (obscurité : 7h-19h). Les expériences se déroulent dans la phase active de ces animaux nocturnes, respectant leur sommeil. Ils sont hébergés individuellement pour éviter des blessures ou dégâts aux implants entre congénères. Les cages transparentes sont disposées pour que chacun ait un contact visuel, auditif et olfactif avec deux de ses congénères. Pour enrichissement, des lanières de papier kraft sont placées dans la cage et renouvelés systématiquement lors du change. Les paramètres environnementaux sont contrôlés en permanence. Hors études comportementales, les animaux sont manipulés deux fois et pesés une fois par semaine. Dès le début des études comportementales, les animaux sont pris en main deux fois par jour (sauf week-end où ils sont observés). Une à deux semaines avant leur application, les animaux sont habitués à toutes les manipulations, jusqu’à ce que chaque animal, si c’était le cas, n’exprime plus d’inconfort. Un anti-inflammatoire/analgésique est administré en pré-opératoire. Les chirurgies sont réalisées sous anesthésie générale gazeuse ou anesthésie/analgésie chimique. Des mesures strictes d’asepsie sont appliquées. Les chirurgies sont réalisées sur couverture chauffante. Les périodes post-opératoires font l’objet d’un suivi spécifique pendant trois jours incluant une pesée quotidienne et un traitement antalgique/anti-inflammatoire. Des points limites stricts et spécifiques au projet ont été définis qui conduisent à décider d’une euthanasie en accord avec le vétérinaire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Compte tenu des questions que nous posons, il est nécessaire d’utiliser une espèce mammifère dont le développement des réseaux neuronaux permet l’expression d’un comportement aussi complexe que la prise de drogue. Or il a été montré un continuum entre les mécanismes psychologiques et biologiques des processus de récompense entre le rat et l’homme, et ces processus sont à la base de l’addiction, étudiée dans ce projet. Nous utilisons des rats âgés de 8 à 10 semaines à leur arrivée au laboratoire (250-275 / 270-300g) correspondant au stade jeunes adultes, ce qui garantit, compte tenu des périodes d’habituation appliquée, d’étudier l’addiction de façon stable à l’âge adulte.