Utilisateurs de cocaine sous influence : processus et mécanismes

L’objectif majeur de notre projet de recherche est premièrement de mieux caractériser le comportement de choix sous influence (durée, persistance à long terme du phénomène, modulation de ce phénomène par certains paramètres altérant normalement le choix tels que le coût, le prix de la récompense ou la punition…). Ensuite, notre projet aura pour but d’étudier le rôle causal des interneurones du cortex orbitofrontal dans la consommation compulsive de cocaïne chez les individus sous influence de drogue. Notre hypothèse générale est que la perte de contrôle chez les individus ayant développé une addiction ne serait pas un trait constitutif ou inconditionnel des sujets mais plutôt une caractéristique comportementale dépendante de la drogue. Si tel est le cas, la perte de contrôle devrait exister mais principalement lorsque ces individus sont intoxiqués par la drogue et donc sous son influence. Ce projet est par essence mécanistique et nécessite une approche invasive qui n’est pas envisageable chez le sujet humain. Sa bonne réalisation repose donc sur le développement et l’utilisation d’un modèle animal – le rat de laboratoire – qui permet de reproduire de façon valide la distinction établie chez l’homme entre individus vulnérables et individus non-vulnérables face à l’addiction. Il s’agira de placer une population de rats face à un choix entre prendre de la cocaïne ou s’engager dans une activité alternative (boire une boisson édulcorée avec de la saccharine) et, ensuite, de tester l’influence d’une administration passive de cocaïne sur le choix des individus.

Ces recherches devraient permettre de résoudre un long débat théorique sur la nature de l’addiction en redéfinissant la perte de contrôle en tant qu’état induit par l’influence de la drogue et non en tant que trait constitutif. Sur le plan pratique, ce changement conceptuel devrait contribuer à réorienter les efforts de recherche vers des interventions permettant d’isoler et de protéger la prise de décision de cette influence de la drogue. Notre paradigme de recherche servira également de base aux recherches futures sur la neurobiologie et la neuropharmacologie de la prise compulsive de cocaïne. Enfin, les données générées par ce programme de recherche pourraient être utilisées pour affiner ou redéfinir les modèles théoriques ou computationnels actuels de l’addiction à la cocaïne.

Tous les rats seront soumis à une chirurgie intraveineuse de courte durée (30 min en moyenne) pour la pose d’un cathéter intraveineux à demeure. Certains animaux seront aussi soumis à une chrirugie intracérébrale (60 min en moyenne) pour la pose de fibres optiques. Ces chirurgies sont effectuées sur couverture chauffante en conditions aseptiques alors que les animaux sont sous anesthésie chimique ou gaseuze et sous analgésie. Certains rats seront soumis à une restriction hydrique avec un accès à l’eau de 5h30 par jour. Cette restriction hydrique aura pour effet d’augmenter le besoin physiologique et donc la motivation pour la récompense hydrique pendant le choix tout en couvrant le besoin quotidien en eau pour s’hydrater normalement. La restriction hydrique sera introduite graduellement.

Les animaux seront testés dans des procédures dont le degré de gravité principal est léger et qui ne dépassera pas le degré modéré. Bien que toutes les précautions soient prises afin de prévenir ou de minimiser les nuisances au maximum (anesthésie, analgésie anti-inflammatoire, conditions aseptiques, suivi post-opératoire…), il est possible que certaines nuisances ou effets indésirables puissent survenir suite à la chirurgie ou pendant l’auto-administration de cocaïne. Les nuisances attendues après la chirurgie comprennent : un possible risque d’inflammation ou d’infection ; une apparition de plaies dues à un toilettage excessif de la zone opérée ; une perte des points de suture cicatrisation complète. Nous n’anticipons pas de nuisances particulières pendant l’auto-administration de cocaïne, hormis un possible risque d’infection lié à l’utilisation chronique de la voie d’administration intraveineuse.

Les animaux seront mis à mort parce qu’ils auront complété les expériences programmées et pour prélever leurs cerveaux afin de procéder à des vérifications histologiques post-mortem.

Le choix du rat de laboratoire constitue une sorte de compromis phylogénétique. Cette espèce est suffisamment proche de l’homme d’un point de vue phylogénétique (même classe [Mammalia], divergence de leur ancêtre commun il y a environ 100 millions d’années) pour servir de modèle animal valide des phénomènes d’addiction par rapport à d’autres espèces moins sensibles éthiquement (e.g., invertébrés) et en même temps suffisamment éloignée par rapport à d’autres espèces plus sensibles (e.g., primates non-humains). Les espèces invertébrées (e.g., C. Elegans, D. Melanogaster, A. Californica) peuvent être utilisées pour élucider les mécanismes neuronaux ou génétiques de certains effets comportementaux de la cocaïne mais l’organisation nerveuse et comportementale de ces espèces est beaucoup trop éloignée de celle de l’homme pour constituer des modèles animaux valides dans le domaine des addictions. Les animaux utilisés sont tous de jeunes adultes en fin d’adolescence en début d’expérience (i.e., âge moyen 2 mois et demi). Cette période du développement correspond à la période de plus grande vulnérabilité face à l’addiction.