Troubles cardiaques

200 animaux, 100 porcs et 100 moutons, vont être utilisés pour tester des dispositifs d'hémostase chirurgicale, dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré. Chaque animal subit des prélèvements de sang répétés, une anesthésie générale et des interventions chirurgicales pouvant durer plusieurs heures pour implanter et évaluer les dispositifs. Tous sont tués à la fin pour une nécropsie et un examen des tissus exigés par la réglementation. Le projet mêle une phase de mise au point des prototypes et une phase réglementaire de validation, sur des espèces choisies pour la ressemblance de leurs vaisseaux avec ceux de l'humain.

Objectifs

Les dispositifs implantables chirurgicalement sont des dispositifs médicaux conçus pour être insérés en totalité ou partiellement dans le corps humain, ou à remplacer une surface épithéliale, grâce à une intervention chirurgicale et à demeurer après l'intervention de façon temporaire ou définitive, pour soutenir les fonctions d'organes ou de tissus spécifiques, surveiller les activités physiologiques ou administrer des médicaments. L'hémostase est l'ensemble des mécanismes biologiques pour le maintien du sang à l'intérieur des vaisseaux, qui se mettent en place pour arrêter le saignement après la lésion d'un vaisseau, qu'elle soit d'origine traumatique, pathologique ou iatrogène. Quand les techniques conventionnelles sont insuffisantes, l’hémostase peut être améliorée en chirurgie par les hémostatiques dits chirurgicaux. Les hémostatiques chirurgicaux regroupent des médicaments et des dispositifs médicaux qui ont un champ d’utilisation très large à l’hôpital. Ceci est expliqué par les nombreux facteurs de risques hémorragiques liés aux patients ainsi qu'à la chirurgie. A ce jour, il n’existe encore aucune stratégie thérapeutique validée pour orienter le chirurgien vers le choix de produit le plus adapté à chaque situation. Ce projet de recherche s’intéresse au traitement des plaies vasculaires et à l’hémostase chirurgicale et se déroulera dans deux Etablissements Utilisateurs (EU 1 et 2). Il a pour objectif ultime de développer de nouvelles approches multimodales de prise en charge. Ces stratégies intéressent directement le développement de modèles animaux pertinents afin de valider de nouvelles approches thérapeutiques pour s'assurer de l'innocuité et de l'efficacité de ces dispositifs d'hémostase. En l'absence de méthodes de remplacement pour reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire, l'évaluation et le développement des nouveaux dispositifs et techniques pour l’hémostase chirurgicale par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives requièrent une phase préclinique de recherche et de développement sur l'animal vivant. Les objectifs du projet sont doubles : raffiner les prototypes pour en geler les versions jugées efficaces (efficacité) et sécuritaires (innocuité) dans la phase initiale du projet, puis ces versions entreront alors dans la phase règlementaire du projet pour valider les dispositifs, méthodes et techniques selon la règlementation en vigueur (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58).

Bénéfices attendus

L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.

Procédures

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. La fréquence des prélèvements pouvant être couramment d’un prélèvement par semaine et d'une durée de moins de cinq minutes - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. La période d'acclimatation d'une durée de 7 jours se fera dans l'EU 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales ainsi que les administrations de soins pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.

Impact sur les animaux

Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés avec ajout d'anesthésiques locaux pour certains actes chirurgicaux, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).

Devenir

Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des scanners, IRM par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.

Remplacement

La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.

Réduction

Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.

Raffinement

Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (AINS et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.

Choix des espèces

Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme pertinents et appropriés à cette fin. - Les systèmes cardio-vasculaires du mouton et du porc reproduisent fidèlement la physiologie et l'anatomie humaines (taille des vaisseaux, fonction cardiaque, pression et débits,...) et les processus d'hemostase et de cicatrisation sont similaires à ceux observés chez l'homme. - La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards utilisés chez l'Homme. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille, une physiologie ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.

Soumises à des injections intrapéritonéales et à une chirurgie de quarante minutes, 810 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, toutes tuées à l'issue. Elles reproduisent une anomalie protéique observée dans les maladies des petits vaisseaux du cerveau, pour lesquelles aucun traitement n'existe. Les cerveaux sont prélevés à différents âges après la mise à mort, afin de suivre l'évolution des lésions. Le porteur conclut que ces interactions vasculaires ne peuvent être reproduites ni sur cellules isolées ni par ordinateur, et que le recours à l'animal ne peut donc "pas être substitué".

Objectifs

Les maladies des petits vaisseaux cérébraux sont une cause majeure d’accidents vasculaires cérébraux récurrents chez l’homme, et aucun traitement spécifique n’est actuellement disponible. Ce projet vise à étudier le mécanisme des lésions vasculaires dans des modèles souris reproduisant une anomalie protéique fréquemment observée dans ces maladies. Des analyses moléculaires, biochimiques et histologiques seront effectuées sur des cerveaux prélevés à différents âges après la mise à mort des animaux, afin d’examiner l’évolution des lésions aux divers stades de la maladie. Ces études sont essentielles pour mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents et pour concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques

Bénéfices attendus

Santé humaine : Ce projet apportera des avancées significatives dans la compréhension et le traitement des maladies des petits vaisseaux cérébraux. À court terme : Valider la pertinence de 2 modèles chez la souris pour évaluer les conséquences d’une anomalie protéique fréquemment observée dans ces maladies. À moyen terme : Mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans ces maladies afin de développer des approches thérapeutiques adaptées.

Procédures

Injections intrapéritonéales, moins de 5/animal, 10 secondes. Chirurgie sous analgésie et anesthésie (40 minutes)

Impact sur les animaux

Stress et douleur légère de courte durée (environ 10 secondes) lors des injections intrapéritonéales

Devenir

Les animaux des lots expérimentaux et de génotype d'intérêt sont mis à mort afin de pouvoir prélever le cerveau et réaliser les analyses moléculaires, biochimiques et histologiques.

Remplacement

La surexpression de la protéine X a été mise en évidence par l’analyse globale des protéines présentes dans les tissus. À ce jour, il n’existe pas de modèle sur cellules en culture permettant d’étudier de manière pertinente l’impact de cette surexpression sur les vaisseaux cérébraux. Les interactions entre les vaisseaux sanguins, le cerveau et la régulation du débit sanguin sont complexes et impliquent de nombreux mécanismes interdépendants. Il est donc nécessaire d’étudier ces anomalies chez l’animal vivant, afin d’analyser ces phénomènes dans un organisme intact, où l’ensemble des systèmes de régulation fonctionne de manière intégrée. En raison de cette complexité, il n’est actuellement pas possible de reproduire fidèlement ces interactions en laboratoire sur des cellules isolées ni à l’aide d’un modèle informatique. Pour ces raisons, le recours au modèle animal ne peut pas être substitué par un modèle sur cellules ou par une modélisation informatique.

Réduction

Les âges d’analyse et les tailles d’échantillons ont été définis sur la base de jeux de données issus d’expériences antérieures. Le projet est en outre structuré de manière séquentielle, permettant d’adapter la poursuite des travaux en fonction des résultats intermédiaires. Les comparaisons statistiques sont réalisées avec les tests appropriés.

Raffinement

Les animaux sont maintenus en groupes sociaux dans un environnement enrichi. Afin de minimiser le risque de rejet par la mère après injection chez les souriceaux, de la sciure provenant de la cage est saupoudrée sur les souriceaux, de manière à ne pas perturber leur reconnaissance par la mère. Une grille de score ainsi qu’une liste de points limites ont été établies pour assurer le suivi du bien-être animal. La chirurgie est réalisée sous analgésie et anesthésie.

Choix des espèces

La souris est un animal vertébré chez lequel, d'une part, l'organisation du système vasculaire cérébral est assez proche de l'homme et d'autre part les manipulations génétiques sont aujourd’hui réalisables. Ces manipulations génétiques sont indispensables pour la réalisation de ce projet. Souriceaux de 7 à 8 jours, prépubères, adultes de 2 mois à 9 mois pour étudier les différents stades de la maladie

7 moutons vont être utilisés, tous tués, dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré. Chaque animal subit deux opérations cardiaques, l'une de quatre heures pour créer un modèle de fibrillation atriale, l'autre jusqu'à six heures pour déclencher le trouble et l'analyser. Les organes sont ensuite prélevés et mis en commun pour d'autres études du laboratoire. Le porteur annonce, si les résultats sont concluants, une première étude clinique au bout de deux ans, bénéfice suspendu à cette condition face aux dix heures de chirurgie subies par chaque mouton.

Objectifs

La fibrillation atriale est un trouble du rythme cardiaque fréquent (battements cardiaques rapides, désorganisés et irréguliers) pouvant entraîner des palpitations, de la fatigue et augmenter le risque de complications (ex : accident vasculaire cérébral). La présente étude animale vise à déterminer si les cellules cardiaques malades (ou zones de conduction anormale) sont associées à une hausse de la fibrillation atriale persistante. Et également, de montrer que l'élimination de ces cellules permet de réduire le risque de développer de la fibrillation atriale. In fine, les zones de conduction anormale pourraient correspondre à des cibles potentielles d’ablation en dehors des veines pulmonaires chez les patients présentant de la fibrillation atriale et ainsi améliorer significativement leur prise en charge et le traitement de la maladie.

Bénéfices attendus

Le but de ce projet est de permettre de valider l’importance du traitement des « zones malades » dans le cœur pour permettre à moyen terme un meilleur traitement des problèmes d’arythmie cardiaque chez les patients pris en charge. Si les résultats de l’étude sont concluants, ils pourraient faire l’objet d’une première campagne d’étude clinique à la fin du projet (2 ans).

Procédures

Les animaux inclus auront deux opérations chirurgicales, une première pour la création du modèle de fibrillation atriale d’une durée de 4 heures maximum et une seconde pour induire la fibrillation et faire les analyses, d’une durée de maximale de 6 heures.

Impact sur les animaux

Effets fréquents, de sévérité légère à modérée : Somnolence, confusion ou agitation au réveil, Diminution transitoire de l’activité et de l’appétit, Hypothermie liée à l’opération, Récupération lente ou incoordination, Douleur post-opératoire Effets rares, potentiellement modérés à sévères : Complications respiratoires (trouble respiratoire, hypoventilation, obstruction au réveil), Complications cardiovasculaires (hypotension, arythmies), Régurgitation avec risque d’aspiration, Troubles métaboliques (perturbations de la glycémie), Complications liées à l’intubation ou à la position (lésions de pression, irritation des voies aériennes).

Devenir

Les animaux seront euthanasiés en fin de procédure pour des analyses post-mortem. Les organes et tissus prélevés seront mis en commun et utilisés pour différentes études internes du laboratoire.

Remplacement

Le but de l’étude étant de démontrer la faisabilité et l’efficacité de ce traitement chez l’homme. le modèle animal est nécessaire pour valider nos hypothèses et en cas de résultat positif nous permettre de lancer une étude clinique. Nous ne pouvons malheureusement pas valider ce concept par une simulation ou des analyses statistiques.

Réduction

Le nombre d’animaux a été défini à partir des données de la littérature et du design expérimental. Ce protocole permet de maximiser les données obtenues par animal (électrophysiologie, histologie et imagerie), limitant ainsi le nombre total d’animaux nécessaires.

Raffinement

Dès la phase d’acclimatation, une habituation à l’EU est mise en place avant le début de l’étude, avec des manipulations régulières des animaux afin de les familiariser à la présence humaine et de réduire leur stress. Lors des phases expérimentales, les animaux seront sous anesthésie générale et analgésie appropriée avec une ventilation mécanique et une surveillance. Si l’état de l’animal le nécessite, les responsables de projet et/ou les vétérinaires pourront intervenir pour adapter les soins analgésiques. Si un point limite est atteint, l’animal fera l’objet d’une évaluation clinique et des mesures correctives adaptées seront mises en place (soins, traitement analgésique,...). Si l’état de l’animal ne s’améliore pas et ne permet pas un retour à son état basal malgré ces mesures ou si une souffrance persistante est observée, une décision d’euthanasie pourra être prise afin d’éviter toute souffrance prolongée.

Choix des espèces

Les Ovins sont moins susceptibles de présenter une fibrillation ventriculaire lors des manipulations cardiaques par rapport au modèle porcin. En outre, le modèle ovin se prête parfaitement à la création de lésions chroniques, comme cela a déjà été montré dans des travaux scientifiques publiés. 12 mois d’âge : robustesse des animaux à cet âge, uniformité et contrôle des données, physiologie et anatomie proches de l'Homme notamment en terme de taille et poids des organes, réduction de la variabilité biologique liée à la maturation ce qui facilite les comparaisons et l'interprétation des résultats.

Retenus parce que leur cœur ressemble à celui de l'humain, 100 chiens, 500 porcs et 500 moutons vont être utilisés, tous tués à l'issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal subit une chirurgie, parfois la création d'une lésion cardiaque, pour tester des dispositifs implantables comme des pacemakers ou des défibrillateurs, avec une douleur postopératoire pouvant durer plusieurs jours. Les animaux sont ensuite mis à mort pour l'examen des tissus et l'usure des implants. Le porteur affirme que l'essai sur "organisme entier" est "incontournable" et relève d'une obligation réglementaire.

Objectifs

Les dispositifs implantables chirurgicalement sont des dispositifs médicaux conçus pour être insérés en totalité ou partiellement dans le corps humain, ou à remplacer une surface épithéliale, grâce à une intervention chirurgicale et à demeurer après l'intervention de façon temporaire ou définitive, pour soutenir les fonctions d'organes ou de tissus spécifiques, surveiller les activités physiologiques ou administrer des médicaments. La rythmologie étudie les troubles du rythme cardiaque, d'importants progrès ont été réalisés en matière d'explorations électrophysiologiques ou d'électrophysiologie interventionnelle. Le défibrillateur automatique implantable (DAI), ainsi que le stimulateur multisite, sont devenus des outils thérapeutiques incontournables avec un élargissement progressif des indications. La fibrillation atriale (FA) est une autre entité pathologique, son incidence augmente dans la population générale, indépendamment de l'âge. L'ablation est décrite comme un traitement de la FA, c'est une technique médicochirurgicale visant à détruire les zones du myocarde et tissus arythmogènes, à l’aide d’un cathéter d’ablation. La pose de pacemakers est aujourd’hui un acte parfaitement maîtrisé et codifié, qui nécessite toujours recherche et développement pour améliorer les performances électriques, augmenter l’espérance de vie des pacemakers, diminuer les risques de délogements, de fractures de sondes, d’infection, etc... La stimulation biventriculaire, est une autre application en rythmologie qui vise à corriger les contractions non coordonnées des ventricules, souvent observées chez les patients avec une insuffisance cardiaque sévère. L'évaluation et le developpement de nouvelles méthodes et dispositifs en rythmologie par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasive demandent une phase de recherche/développement préalable. Les différentes itérations de prototypes doivent être confrontées au modèle animal en reproduisant fidèlement le contexte clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire visé pour les futures applications humaines. Les objectifs du projet sont doubles : raffiner les prototypes pour en geler les versions jugées efficaces (efficacité) et sécuritaires (innocuité) dans la phase initiale du projet, puis ces versions entreront alors dans la phase règlementaire du projet pour les valider selon la règlementation en vigueur (ISO 10993, BPL OCDE, GLP FDA 21 CFR part 58).

Bénéfices attendus

L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.

Procédures

L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour améliorer leur tolérance et éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients avec des durées d'hospitalisation et de convalescence réduites.

Impact sur les animaux

Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim, lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive, - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale avec prise en charge multimodale de l'analgésie per, et post-opératoire avec l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés avec ajout d'anesthésiques locaux pour certains actes chirurgicaux, la protection et la surveillance des plaies, la surveillance du reveil d'anesthésie dans des espaces calmes et spécialement aménagés avec évaluation et scoring de la douleur réguliers, ou la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux avec surveillance des signes de douleur par des Techniciens spécialement formés supervisés par des Véterinaires).

Devenir

Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, au niveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des scanners, IRM par exemple) et enfin au niveau tissulaire par la réalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète des dispositifs testés dans le projet.

Remplacement

La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur l'animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.

Réduction

Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.

Raffinement

Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateaux techniques opératoires et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge multimodale de la douleur sont systématiquement appliqués. Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées ayant reçu une autorisation AT1 délivrée par la DDPP, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants (dispositifs d'abreuvement, tapis antidérapants ou cages de transport, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV) et le transport est validé par un Vétérinaire. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.

Choix des espèces

Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme pertinenets et appropriés à cette fin. - L'anatomie et la physiologie cardiaque des ovins, porcins et canins reproduisent fidèlement celles de l'Homme, - Le processus de cicatrisation chez les ovins, porcins et canins est similaire à celui observé chez l'Homme, - La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements de chirurgie interventionnelle et d'imagerie standards tels qu'utilisés chez l'Homme, - Le modèle canin est le à présenter un auricule gauche avec ostium comme chez l’Homme. La fibrillation et la défibrillation sont plus faciles à entreprendre sur le chien et il existe un large corpus de publications pour les troubles de la conduction et la pose de pacemaker ou de défibrillateurs implantables chez cette espèce. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.

540 souris vont être utilisées, toutes tuées à l'issue, dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré. Un accident vasculaire cérébral est provoqué par un caillot bouchant une artère du cerveau, suivi d'une chirurgie sous anesthésie, d'observations au microscope jusqu'à deux heures et de tests moteurs, l'AVC pouvant laisser douleurs et déficits de mouvement. L'étude teste des nanoparticules censées mieux dégrader les caillots résistants sans provoquer de saignement, un bénéfice pour de futurs patients formulé au conditionnel. Le résumé insiste à plusieurs reprises sur le "confort", le "bien-être" et la douleur prise en charge, autour d'un protocole qui déclenche délibérément un AVC.

Objectifs

Les accidents vasculaires cérébraux, ou AVC, sont un problème de santé majeur dans le monde. Chaque année, ils touchent plus de 13 millions de personnes. Ils sont l’une des principales causes de décès et la première cause de handicap chez l’adulte. Un AVC se produit lorsque le cerveau ne reçoit plus suffisamment de sang. Dans la majorité des cas, cela arrive lorsqu’un vaisseau sanguin cérébral est bouché par un caillot de sang : on parle alors d’AVC ischémique. Pour traiter ces AVC, les médecins disposent d’un médicament visant à dissoudre ce caillot pour rétablir la circulation du sang. Cependant ce traitement n’est pas toujours efficace et il peut parfois provoquer des saignements dans le cerveau. Des recherches récentes ont montré que les caillots résistants au traitement contiennent des structures ressemblants à des filets et produits par des cellules sanguines. L’objectif de ce projet est de faciliter la dégradation des caillots résistants, tout en réduisant les risques de saignements liés au traitement actuel. Pour cela, nous proposons d’utiliser une enzyme capable de détruire les filets et fixée sur de très petites particules ayant elles-mêmes un effet protecteur sur les vaisseaux sanguins. Des études sur l’animal sont nécessaires pour comprendre comment ces caillots se forment dans le cerveau puis tester l’efficacité et la sécurité de ce nouveau traitement. Nous étudierons notamment son effet sur la circulation du sang et sur les handicaps après l’AVC. Ce projet pourrait, à terme, permettre de développer un traitement plus efficace et plus sûr pour les personnes souffrant d’un AVC. Tout au long de ces recherches, le bien-être animal est une priorité. L’utilisation d’animaux est strictement nécessaire, leur nombre est limité au minimum, et toutes les procédures sont réalisées par du personnel formé, avec une prise en charge de la douleur adaptée.

Bénéfices attendus

Ce projet permettra de déterminer si l’utilisation de petites particules protectrices des vaisseaux modifiées avec une enzyme capable de dégrader les structures responsables de la résistance des caillots permet d’améliorer la circulation du sang et donc l’état des patients après un AVC.

Procédures

Les animaux participeront à différentes étapes au cours de l’étude, toutes réalisées avec une attention particulière portée à leur confort et à leur bien-être. Pour soulager la douleur, les animaux recevront deux à quatre administrations de médicaments antidouleur, selon les besoins de chaque procédure. Ces produits seront injectés, sur des animaux éveillés, et chaque injection durera environ une trentaine de secondes. Une injection de glucose pourra être réalisée si les résultats de la première procédure de l’étude le rendent nécessaire. Cette injection sera effectuée sur des animaux éveillés et durera une dizaine de secondes. Une intervention chirurgicale sera réalisée sous anesthésie générale, après l’administration de médicaments contre la douleur. L’ensemble de l’anesthésie et de la chirurgie durera environ une heure. Pour certaines observations, une nouvelle anesthésie générale sera nécessaire. Elle permettra d’observer la circulation du sang en temps réel à l’aide d’un microscope spécifique. Cette phase pourra durer jusqu’à deux heures. Avant ces observations, un produit fluorescent sera injecté sous anesthésie générale afin de mieux visualiser les vaisseaux sanguins. Quatre heures après le début de l’AVC, deux traitements seront administrés à des animaux anesthésiés. Le premier, contenant nos petites particules modifiées (ou une solution de contrôle), sera injecté en environ une minute. Le second traitement, utilisé pour dissoudre les caillots, sera administré lentement sur une durée totale d’environ trente minutes afin de garantir la sécurité des animaux. À la fin de l’étude, les animaux seront placés sous anesthésie générale profonde, après prise en charge de la douleur, afin de permettre le prélèvement des tissus sans souffrance. Après certaines interventions, une ou deux injections de solution hydratante, réchauffée à la température du corps, seront administrées pour favoriser une bonne récupération. Chaque injection durera environ trente secondes.

Impact sur les animaux

Le modèle d’accident vasculaire cérébral utilisé dans cette étude peut entraîner une douleur au réveil de l’anesthésie ainsi que des difficultés de mouvement ou de sensibilité. Ces effets sont considérés comme modérés. Après l’intervention, certains animaux peuvent également présenter une perte de poids ou une déshydratation, en particulier lorsqu’ils sont suivis pendant 24 heures. Là encore, ces effets sont modérés. Un stress lié à l’anesthésie ainsi qu’un inconfort temporaire dû aux injections peuvent survenir lors des différentes manipulations. Ces désagréments sont légers et de courte durée. Enfin, les tests de comportement réalisés dans le cadre de l’étude peuvent provoquer un léger stress ou une anxiété passagère chez les animaux, sans effet durable.

Devenir

La mise à mort est nécessaire pour récupérer du sang, le caillot et les tissus.

Remplacement

Des expériences réalisées en laboratoire, sur des cellules, ont permis de concevoir et de vérifier le fonctionnement des petites particules protectrices utilisées dans cette étude. Ces tests sont indispensables, mais ils ne suffisent pas à reproduire ce qui se passe réellement dans le cerveau lors d’un AVC, un phénomène complexe qui fait intervenir de nombreux mécanismes différents. L’utilisation de souris est donc nécessaire pour étudier l’efficacité de ces petites particules dans des conditions proches de la réalité. Le modèle expérimental utilisé consiste à provoquer la formation d’un caillot qui bouche une artère du cerveau. Il permet de reproduire les situations dans lesquelles le traitement utilisé par les médecins est moins efficace et/ou entraîne des effets indésirables lors de la dissolution du caillot. Il permet de mieux comprendre ses limites et de tester des solutions pour le rendre plus sûr et plus efficace.

Réduction

Afin d’utiliser le moins d’animaux possible tout en obtenant des résultats fiables, les groupes d’étude ont été préparés avec beaucoup de soin. Le nombre d’animaux nécessaires a été calculé à l’aide d’un outil informatique spécialisé, qui permet de déterminer précisément le minimum requis pour que les résultats soient interprétables. Cette organisation permet de limiter strictement le nombre de souris utilisées, tout en garantissant que l’étude puisse répondre correctement aux questions scientifiques posées.

Raffinement

Le bien-être des animaux est une priorité tout au long de cette étude. Avant et pendant les expériences, les animaux vivent en groupe, dans des cages adaptées et enrichies, afin de favoriser leur confort et leurs comportements naturels. Pour éviter toute douleur, des médicaments contre la douleur sont systématiquement administrés avant et après les interventions. Avant la chirurgie, une anesthésie locale est appliquée sur la zone concernée afin de limiter toute sensation désagréable. L’intervention elle-même est réalisée sous une anesthésie générale adaptée, permettant aux animaux de ne rien ressentir pendant l’opération. Après la chirurgie, les animaux sont étroitement surveillés jusqu’à leur réveil complet. Un suivi régulier de leur état de santé est ensuite assuré à l’aide de critères précis permettant de détecter rapidement toute gêne ou souffrance. Si un animal présente des signes de douleur ou de mal-être, des mesures immédiates sont mises en place pour le soulager. Lorsque cela s’avère nécessaire, et afin d’éviter toute souffrance prolongée, l’animal peut être mise à mort conformément à la réglementation en vigueur.

Choix des espèces

Des recherches précédentes ont montré que les études menées chez la souris sont adaptées pour mieux comprendre les maladies qui touchent les vaisseaux du cerveau. Le modèle utilisé dans ce projet consiste à provoquer la formation d’un caillot qui bouche une artère du cerveau. Il reproduit de façon proche ce qui se passe chez l’être humain lors d’un accident vasculaire cérébral (AVC). Ce modèle permet également d’étudier l’effet du traitement actuellement utilisé pour dissoudre les caillots et d’en évaluer les limites. L’utilisation de ce modèle chez l’animal est indispensable pour tester l’efficacité des petites particules protectrices, utilisées seules ou en association avec le traitement de référence. Elle permet d’observer leur impact sur la reprise de la circulation du sang dans le cerveau ainsi que sur les troubles neurologiques liés à l’AVC. L’AVC est un phénomène complexe qui fait intervenir de nombreux mécanismes agissant en même temps. Ces interactions ne peuvent pas être entièrement reproduites en laboratoire sur des cellules seules, ce qui rend l’expérimentation animale nécessaire pour répondre aux objectifs de cette étude.

Jusqu'à six interventions sous anesthésie générale par animal, espacées de deux semaines : 200 lapins vont être utilisés dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré, tous tués à l'issue. On leur implante des stents dans des artères saines, avec pour certains un gavage quotidien pendant trois mois, l'hébergement individuel élevant leur niveau de stress de base. Le porteur reconnaît une gêne post-chirurgicale, un risque d'infection et de thrombose au niveau du dispositif. Le projet teste des dispositifs médicaux avant leur usage chez l'humain, sur des artères pourtant saines.

Objectifs

Le traitement de pathologies cardio-vasculaires (anévrismes, sténoses, dissection) nécessite souvent le recours à des stents, dispositifs médicaux apparenté à un minuscule tube expansible qui maintient une artère ouverte. Cependant, malgré la mise en place d’un stent, il existe un pourcentage de cas (de 10 à 30 % en fonction du dispositif) dans lequel l’endothélialisation du stent, c’est-à-dire la bonne reconstruction biologique de l’intérieur du vaisseau sanguin, n’est pas obtenue, ce qui incite aujourd’hui à développer de nouvelles technologies de ces dispositifs afin d’améliorer la cicatrisation biologique. Les industriels modifient également parfois la composition et/ou la forme du dispositif afin d’améliorer ses performances, ou créent de nouveaux dispositifs permettant de s’affranchir de traitement médicamenteux antiagrégant. L’adjonction d’un autre type de traitement médicamenteux pourrait en revanche permettre de favoriser cette cicatrisation. Le projet consiste à étudier la conformabilité, la biocompatibilité et/ou l’endothélialisation de stents sur artères saines (accompagné ou non par l’adjonction d’un traitement médicamenteux). Ce projet, qui sera scindé en plusieurs études pilotes, utilisera des contrôles par imagerie à rayons X avec possibilité d'imagerie optique et nécessitera donc l'utilisation de l'animal pour être mené à bien. L’analyse sur artères saines permettra d’étudier l’endothélialisation des stents. Cela permettra, au sein d’un même animal, de comparer plusieurs dispositifs implantés (de 1 à 3). Ce projet sera réalisé sur deux sites différents identifiés EU 1/2 et EU 2/2.

Bénéfices attendus

Ce projet se déclinera en plusieurs études pilotes et permettra d’effectuer des analyses non réalisables chez l’être humain afin évaluer la faisabilité d'implantation, la sécurité et/ou la réponse biologique in vivo à l’implantation du dispositif, en fonction du ou des traitements administrés aux lapins. Il permettra notamment d’évaluer l’efficacité et la sécurité du dispositif dans des conditions proches de l’humain. L’analyse de la prolifération tissulaire sur le dispositif et sa susceptibilité à engendrer une thrombose (formation de caillots dans les vaisseaux sanguins), apportera des connaissances supplémentaires et une meilleure compréhension sur les indications du dispositif avant de l’utiliser chez l’Homme.

Procédures

Les animaux seront soumis entre 2 et 6 interventions sous anesthésie générale : l’implantation du dispositif et le contrôle avant la mise à mort, d’une durée de 1h chacune +/- 15min. Des contrôles intermédiaires (jusqu’à 4 imageries à rayons X avec possibilité d'imagerie optique nécessitant une nouvelle anesthésie générale et chirurgie) pourront être effectués d’une durée attendue de 45 min. La fréquence des anesthésies générales sera discutée en amont, en fonction des hypothèses de recherches définies par l’étude, en étroite collaboration avec un vétérinaire pour la faisabilité. Pour les animaux recevant un traitement, ils seront manipulés 1 à 2 fois par jour (pendant 3 mois maximum) et le traitement sera donné par une sonde de gavage (environ 1 min par animal). En fonction des études issues de ce projet, des prélèvements sanguins pourront être effectués (jusqu’à 4 prélèvements sur la durée du projet, dans des volumes raisonnables et en laissant un temps de récupération à l’animal entre chaque prélèvement). De manière générale ces prélèvements seront effectuées lorsque l’animal sera sous anesthésie générale, ou sous contention adaptée avec la possibilité de recourir à une sédation légère ou une anesthésie locale. Ces interventions seront réalisées dans l’EU1.

Impact sur les animaux

Les animaux étant hébergés en cages individuelles, le niveau basal de stress peut être plus important que la normale et sera monitoré au long de l’étude (stéréotypies, etc) (EU 1/2 et 2/2). Le reste des nuisances concernera uniquement l’EU 1/2. L’anxiété et le stress sont des effets indésirables attendus avant, et après chaque geste/prélèvement. Un stress supplémentaire peut être observable sur les animaux qui seront amenés à recevoir un traitement oral quotidien. Une gêne et une douleur post-chirurgicales sont possibles au niveau des abords artériels, de même qu’une infection locale au niveau de l’incision. Une thrombose au niveau du dispositif implanté peut également survenir, mais reste un évènement rare. Dans le cas de la procédure 2, les animaux recevront tout au long du projet un traitement oral antiagrégant 1 fois par jour (sonde de gavage, 2 minutes/jour). Par expérience, aucun effet indésirable dû à un traitement oral antiagrégant n’a été observé. Les animaux subiront plusieurs anesthésies générales : une pour la procédure chirurgicale, une pour chaque contrôle intermédiaire et une pour les imageries de contrôle avant mise à mort avec un maximum de 6 prévues pour le projet (et 2 semaines entre chaque anesthésie). Indépendamment de la procédure, la durée d’anesthésie est d’une heure (+/- 15 min), qu’il s’agisse de la phase d’implantation et / ou de contrôle). L'administration d'un analgésique est possible. Les transports d’animaux entre les EU1/2 et EU 2/2 se feront à une fréquence définie en amont selon les conditions spécifiques des études. Des temps d’acclimatation et de récupération post-opératoires seront respectés à l’arrivée et avant chaque départ, avec un examen clinique réalisé par le vétérinaire de la structure.

Devenir

Tous les animaux seront mis à mort pour le prélèvement des dispositifs et pièces anatomiques d’intérêt à des fins d’analyse sur les tissus.

Remplacement

Le projet consiste à étudier la sécurité, la conformabilité, la biocompatibilité et l’endothélialisation (l’endothélium étant le tissu cellulaire qui tapisse l’intérieur des vaisseaux sanguins) de dispositifs médicaux implantables dans des artères saines (accompagné ou non par un traitement médicamenteux) dans des conditions in vivo. Les phénomènes biologiques, tels que l’endothélialisation, la coagulation sanguine, la pression sanguine, ou encore les contraintes liées au déploiement du dispositif implantable n’ont à l’heure actuelle aucune méthode alternative, in vitro ou ex vivo, permettant de reconstruire un modèle proche de ces conditions, ainsi que son suivi au cours du temps. L'utilisation d'animaux dans le cadre de ce projet est ainsi indispensable.

Réduction

Ce projet est à visée exploratoire et a pour objectif l'obtention de résultats préliminaires au cours d'études pilotes de faisabilité et de sécurité. Ces données pourront au besoin servir de base pour établir un nouveau projet intégrant des analyses d'efficacité avec calcul statistique, dans un dossier APAFiS dédié (distinct de ce dossier). Nous sommes donc ici dans le cadre d’un APAFIS général pour lequel plusieurs études pilotes distinctes pourront être développées. Dans le cadre de ce présent projet d’APAFIS, pour chaque étude, le nombre minimal de lapin sera utilisé. Ainsi, pour chaque dispositif testé dans les conditions de procédure choisie (c'est-à-dire avec ou sans antiagrégants), de groupes nécessaires ; et pour prendre en compte le risque d'échec de la procédure, de 5 à 20 lapins par étude seront utilisés, conformément aux études pilotes précédemment réalisées. Par ailleurs, l’implantation chez le même lapin de plusieurs dispositifs pourra éventuellement servir de contrôle et ainsi diminuer le nombre de lapins nécessaires. Le nombre d’animaux nécessaire dans le cadre de prochaines études supportées par cet APAFIS sera défini méthodologiquement, en fonction de(s) l’hypothèse(s) de recherche, en association avec la puissance définie à la conception de l’étude. Ce nombre sera également validé en amont par le Conseil Scientifique de l’EU 1/2.

Raffinement

Dans le cadre de chaque étude les animaux seront indifférenciés (mâles ou femelles). Les animaux seront hébergés dans des cages individuelles disposant de mezzanine, mais dont les parois sont vitrées et non étanches ou comportent des trous, permettant des échanges visuels, auditifs et olfactifs entre animaux. Les animaux seront gardés pendant une période d'acclimatation de 5 jours minimum entre leur entrée dans l’animalerie expérimentale de l’EU 1/2, et leur première entrée en procédure. Dans les deux EU, une attention particulière sera apportée afin que les animaux disposent d’un enrichissement adapté et suffisant (bûchettes ou blocs de cellulose à ronger, foin (+/- compressé), jouets, cachettes...). Les animaux seront suivis quotidiennement et leur état de santé et de bien-être sera évalué tout au long du protocole expérimental, avec un suivi comportemental du fait de l’hébergement individuel. Les animaux seront anesthésiés et analgésiés pendant les procédures chirurgicales et seront suivis au cours de la procédure. Un suivi renforcé sera effectué durant les premiers jours après chaque procédure opératoire. Si un animal présente un signe de douleur ou de souffrance, des analgésiques pourront lui être administrés. Au besoin, un traitement antibiotique pourra être mis en place. Dans le cas où l'animal présenterait une souffrance, une maladie ou une altération physique sans qu'il soit possible de le soulager efficacement (atteinte d'un point limite), l'animal sera sorti d'expérimentation et mis à mort. L’avis du vétérinaire est systématiquement demandé pour chaque EU. Le transport des animaux entre les EU sera pris en charge par l’EU 2/2, fournisseur d’animaux, qui possède un agrément pour le transport d’animaux ainsi qu’un véhicule agréé. La durée du transport est estimée à 4h. Une nouvelle période d’acclimatation de 5 jours sera observée à l’issue de chaque transport pour permettre à l’animal de récupérer. Les animaux seront transportés en cage individuelle adaptée à l’espèce avec des copeaux de bois. Des précautions supplémentaires seront prises pour tous les transports post-opératoires avec délivrance d’un certificat médical (vétérinaire de l’EU 1/2) attestant que l’animal peut être transporté sans risque.

Choix des espèces

Les animaux utilisés seront des adultes indifférenciés (males et/ou femelles) de plus de 3 kg pour la taille des artères et la taille des dispositifs usuellement utilisés chez l'Homme. Historiquement la majorité des études précliniques sur l’implantation de dispositifs utilisaient des mâles. Cependant on retrouve également quelques études incluant les deux sexes et discutant des différences. .