Essai réglementaire de toxicité par implantation sous-cutanée et/ou intramusculaire avec ou sans injection (couplé ou non à une évaluation de la tolérance locale)

Le projet vise à respecter les exigences des autorités réglementaires et des normes en vigueur avant l’utilisation d’un produit de santé chez l’Homme. Il évalue la toxicité (i.e. les éventuels effets indésirables sur le corps) du produit de santé ou de ses composants après implantation sous la peau et/ou dans le muscle, avec ou sans injection dans la peau, dans le sang, dans le ventre, dans le derme et/ou dans le muscle (sur une durée de 14 jours à deux ans, afin de reproduire au mieux la façon dont le produit sera utilisé chez les patients). L’objectif est de vérifier que le produit de santé ne présente pas de risque indésirable pour l’organisme, notamment si certains de ses composants ou particules peuvent se retrouver dans le sang. Les risques éventuels liés à l’utilisation de ce produit doivent être acceptables et garantir une haute protection de la santé et de la sécurité des patients et des utilisateurs.

Ce projet permet de s’assurer, avant sa mise sur le marché, que le produit de santé est sûr pour les patients afin de répondre aux exigences des autorités réglementaires. Il permet ainsi d’évaluer les risques éventuels liés à l’utilisation de ce produit et de s’assurer que ces risques sont acceptables par rapport aux bienfaits/bénéfices apportés aux patients. Les résultats des études aideront à décider si le produit peut être mis ou maintenu sur le marché, conformément aux règles en vigueur.

Lors de la chirurgie réalisée sous analgésie/anesthésie, un ou des site(s) sous la peau au niveau du dos (environ 15 à 20 minutes) et/ou dans le muscle au niveau du dos ou de la cuisse (environ 30 à 40 minutes) seront réalisés. Il est possible d’ajouter à cela des injections dans la peau, dans le sang, dans l’abdomen (rat uniquement) ou dans le muscle, ainsi que le tatouage de ces sites pendant la même procédure sous anesthésie/analgésie (10 minutes additionnelles). Pour une administration dans le sang, afin de faciliter la visualisation du vaisseau, si nécessaire, les animaux pourront être placés sous lampe infrarouge maximum 20 minutes (chez le rat), maximum 5 minutes (chez le lapin). Après cicatrisation (environ 14 jours), retrait des fils ou des agrafes utilisés pour fermer les plaies (maximum 5 minutes par animal). La réalisation de prélèvements sanguins pendant l’étude (si besoin et selon une fréquence et un volume n’affectant pas l’animal), représente une durée maximale de 5 minutes par prélèvement (incluant l’analgésie et l’anesthésie lorsque nécessaire). Pour le prélèvement de sang réalisés par l’artère centrale ou la veine marginale de l’oreille chez le lapin, afin de faciliter la visualisation du vaisseau, si nécessaire, les animaux pourront être placés sous lampe infrarouge maximum 5 minutes. En fin d’étude, les animaux sont de nouveau traités contre la douleur et anesthésiés. Des prélèvements sanguins et parfois urinaires ont lieu. L’animal est mis à mort ainsi en 10 à 15 minutes (après perte de conscience en 5 à 10 minutes) chez le rat, 30 à 40 minutes (avec perte de conscience en 10 à 20 minutes) chez le lapin, pour prélèvement des organes.

Les effets indésirables pouvant être observés sont principalement dus à l’implantation sous la peau et/ou dans le muscle, ou à l’injection dans la peau, dans le sang, dans l’abdomen (rat uniquement) ou dans le muscle, qui peut engendrer un stress et/ou une douleur localisée au lieu d’implantation/d’injection (par l’acte en lui-même ou la réaction pouvant apparaitre dans la zone). Des effets liés au produit en cas d’effets indésirable peuvent aussi être constatés, avec des signes de douleur ou de mal-être.

Pour les besoins de l’étude, une autopsie est nécessaire afin d’observer les organes. Ceci permet d’évaluer les effets potentiels de toxicité du produit de santé à tester. Ces analyses réalisées sur le sang et sur les organes prélevés expliquent l’impossibilité en fin d’étude de maintenir en vie les animaux utilisés.

Les espèces animales choisies (rat et lapin) sont définies dans les textes de référence. De plus, elles sont largement utilisées, rendant disponibles de nombreuses données dans la littérature et permettant ainsi une interprétation robuste des effets observés. Le modèle lapin est généralement privilégié par rapport au modèle rat lorsque la taille du dispositif à implanter est plus grande car l’espace sous-cutané ou intramusculaire est plus important. Au démarrage de l’étude, les rats sont généralement utilisés au stade jeune adulte (rats âgés d’environ 6 à 8 semaines) et les lapins devront peser au minimum 2.5 kg, l’organisme étant ainsi entièrement développé sur le plan physiologique et métabolique. Ce stade permet une évaluation fiable et reproductible des effets systémiques, sans interférence liée à la croissance ou au vieillissement, et limite la variabilité biologique. Lorsque la procédure le nécessite ou dans le cas des propriétés intrinsèques du produit à tester (ex : quantité et/ou taille du matériel à tester importante), des animaux d’un poids plus important (donc plus âgés) peuvent être utilisés. Le choix du stade de développement est décrit dans le(s) texte(s) de référence qui recommande(nt) généralement l’utilisation d’animaux adultes. Au démarrage de l’étude, les rats sont généralement utilisés au stade jeune adulte (rats âgés d’environ 6 à 8 semaines) et les lapins devront peser au minimum 2.5 kg, l’organisme étant ainsi entièrement développé sur le plan physiologique et métabolique. Ce stade est recommandé pour les études de toxicité systémique selon la norme ISO 10993-11, car il permet une évaluation fiable et reproductible des effets systémiques, sans interférence liée à la croissance ou au vieillissement, et limite la variabilité biologique. Lorsque la procédure le nécessite ou dans le cas des propriétés intrinsèques du produit à tester (ex : quantité et/ou taille du matériel à tester importante), des animaux d’un poids plus important (donc plus âgés) peuvent être utilisés.