Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-03-11 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-235226)
200 souris génétiquement modifiées, modèles de la maladie d’Alzheimer, vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger. Elles subissent jusqu’à cinq anesthésies pour des séances d’IRM entre deux et douze mois, puis la plupart sont tuées par perfusion intracardiaque pour prélever le cerveau tandis que d’autres sont gardées vivantes et transférées vers le laboratoire d’origine. Le porteur nomme des tests comportementaux fondés sur l’exploration spontanée pour étudier les différences entre mâles et femelles. Sur le remplacement, il affirme qu’aucun modèle in silico ne reproduit assez fidèlement les processus cognitifs et juge le recours au modèle animal nécessaire.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La variété de profils cliniques observés dans la maladie d’Alzheimer plaide en faveur d’une prise en charge personnalisée de la prévention, du diagnostic et du traitement de cette affection. Le sexe est un facteur critique à prendre en compte car les femmes ont un déclin cognitif plus marqué que les hommes à un stade précoce de la maladie d’Alzheimer. Des travaux suggèrent que les interactions entre certaines régions cérébrales sont plus affectées chez les femmes que chez les hommes lors de l’émergence d’une maladie d’Alzheimer. Dans un nouveau modèle de souris de la maladie d’Alzheimer, les femelles peinent à reconnaitre un objet au bout de 24h à un âge où les mâles n’ont pas ce problème. Or cette forme de mémoire s’instaure pendant les phases de sommeil. Ainsi, une perturbation des cycles veille sommeil, comme celle observée chez le patient Alzheimer, pourrait contribuer aux déficits observés des femelles. Quelques mois plus tard, les deux sexes ont des difficultés à reconnaître une association objet-place. Notre but dans cette étude, est donc de vérifier que dans un premier temps, la connexion impliquée dans la reconnaissance d’objet à 24h est effectivement perturbée chez les femelles mais pas chez les mâles. Par la suite, la communication sous-tendant la mémoire d’association objet-place serait à son tour altérée, cette fois chez les deux sexes. Pour mettre en évidence ces altérations différentielles de la connectivité en fonction du sexe et du développement de la maladie dès les stades les plus précoces, nous étudierons l’évolution au cours du temps de la connectivité entre différentes régions cérébrale à la fois fonctionnelle et structurelle, des souris modèle de la maladie d’Alzheimer via une approche en Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM). Les données d’imagerie seront ensuite corrélées a des investigations histopathologiques, ainsi qu’à des approches comportementales visant à étudier l’efficacité de difféntes connexions dans des tâches de mémoire. Nos travaux devraient donc contribuer à mieux comprendre l’origine des différences liées au sexe au début d’une pathologie Alzheimer et plaideront en faveur de la mise en place de diagnostic et/ou de traitement personnalisés en fonction du sexe.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats de cette étude devraient contribuer à mieux comprendre l’origine des différences homme-femme au début de la MA et plaideront en faveur de la mise en place de traitements personnalisés en fonction du sexe.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à une anesthésie sous cutanée (par médétomodine) et gazeuse (isoflurane) à 2, 4 et 12 mois lors de l’IRM. Les animaux subiront au maximum 5 anesthésies de 1h30 correspondant au maximum 5 examens IRM de 1h30, espacés d’au minimum de 2 semaines entre chaque IRM. Ils seront également soumis à une perfusion intracardiaque de paraformaldéhyde, pour le prélèvement du cerveau à raison de 5 souris par groupe à 2 mois (n=20), 5 souris par groupe à 4 mois (n=20) et toutes les souris à 12 mois (n=140). Cette perfusion intracardiaque se fait sous anesthésie et la durée totale de l’intervention est de 15min.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’apparition éventuelle de signes de détresse seront surveillés, tels qu’une difficulté à récupérer de l’anesthésie, observable par des déplacements lents, l’absence de toilettage, l’aspect du pelage, une posture voutée, une diminution de l’abreuvement et de l’alimentation de l’animal, une potentielle altération des yeux en dépit du gel oculaire utilisé au cours de l’examen IRM, ainsi que l’état du point d’insertion de la voie d’infusion sous-cutanée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux non concernés par la perfusion seront gardés en vie et transférés dans le laboratoire d’origine EU1/2 pour la poursuite de l’étude. Les animaux concernés par la perfusion seront gardés dans les locaux de l’EU 2/2 pour le prélèvement des cerveaux. Si ces locaux ne sont pas prêts pour ces prélèvements, les souris seront gardées en vie et retournées dans l’EU1/2 pour réaliser ces prélèvements.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’étude des animaux modèles de la maladie d’Alzheimer est encore indispensable pour progresser dans la compréhension de cette pathologie. Il n’est pas encore possible de nos jours de modéliser les processus cognitifs de façon assez fiable et complète dans un modèle in silico de la pathologie. Il est donc nécessaire de recourir à des modèles animaux dont on analyse la relation entre la neuropathologie, la connectivité cérébrale et les performances cognitives.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats obtenus précedemment montrent une grande variabilité inter-individuelle en comportement et en IRM fonctionnelle. En conséquence nous voudrions augmenter la puissance statistique par l’augmentation du nombre d’animaux. 200 souris seront finalement nécessaires dans cette étude. Le projet étant une étude longitudinale impliquant des procédures non-invasives, il permet donc le suivi d’un même animal plusieurs fois et par conséquent une réduction du nombre d’animaux à inclure. Le nombre de souris est donc réduit au minimum d’animaux nécessaire afin d’assurer l’efficacité des tests statistiques et donner des résultats statistiquement fiables en fonction des expériences réalisées: optimisation de l’anesthésie pour l’IRM, suivi IRM et analyse histopathologique.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris bénéficieront d’éléments d’enrichissement dans leur cage (matériel de construction du nid, un tube refuge et des boulettes de nourriture à manipuler dans la cage), ainsi qu’un suivi quotidien de leur état général. Ellesseront maintenues en groupe sociaux sauf pour la durée des tests de comportement. Tous les tests comportementaux sont basés sur le comportement d’exploration spontanée de la souris. Un suivi plus spécifique sera réalisé pour chaque procédure avec des points limites adaptés pour éviter toute souffrance.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’IRM préclinique 7T est un appareil dédié aux études sur les rongeurs. A ce jour, les modèles animaux de la Maladie d’Alzheimer ont essentiellement été créés chez la souris. Le modèle utilisé dans l’étude présente un dimorphisme sexuel dans l’apparition des premiers troubles de la mémoire qui est réminiscent de celui trouvé au stade préclinique de la Maladie d’Alzheimer, c’est-à-dire 5 à 10 ans avant le diagnostic. Les souris seront utilisées à 2, 4 et 12 mois (jeunes adultes) car c’est l’âge où apparaissent les premiers déficits de mémoire. Cela permettra de réaliser une évaluation longitudinale des différences mâles versus femelles.