Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-03-11 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-173657)
8 macaques à longue queue vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal subit une chirurgie intracérébrale d’environ quatre heures pour l’injection d’un vecteur viral, puis six mois de suivi avec huit prélèvements sanguins, sept ponctions lombaires, six IRM et quatre électromyogrammes, avant d’être tué pour analyse histologique. Le porteur destine ces données de toxicologie à une demande d’essai clinique auprès de la FDA et de l’ANSM. Sur le remplacement, il affirme que le cerveau du primate est le plus proche de celui de l’humain et que le recours au « gros animal » est exigé par l’agence réglementaire.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les vecteurs adeno associés (AAV) sont parmi les vecteurs les plus efficaces pour transporter et intégrer des gènes d’intérêt dans des parties précises du système nerveux central, en particulier, le cerveau . Les AAV constituent une voie de thérapie pour des maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Huntington. Le but de cette étude est de completer les données de toxicologie d’évaluer la faisabilité/efficacité de l’administration par voie chirurgicale intracérébrale (IC) dans la région du cerveau qui concerne la pathologie en question, de façon à choisir le type d’AAV le plus adéquat pour une pathologie donnée.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les bénéfices attendus pour ce projet sont l’obtention de toutes les données de tolérance à long terme pour l’application immédiate en recherche clinique à la fin de cette étude afin de répondre aux demande de la FDA (Food and Drug Administration) afin d’obtenir l’autorisation pour un essai de phase I/II et ainsi traiter les patients Huntington.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Une procédure chirurgicale (environ 4h) – 8 prelevements sanguins, 7 prelevements de Liquide céphalo rachidien (LCR) (sang + LCR maximum 15min), – 6 Imagerie par résonance magnétique (IRM) (environ 1h30) – 4 Electromyogramme (EMG) (maximum 45min). Dans ce projet, comme decrit precedemment, une meme anesthésie permet la réalisation de plusieurs gestes (prise de sang + Ponction lombaire + EMG ou IRM selon le timepoint d’étude).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les 5 effets indesirables possibles sont: – un risque anesthésique – un risque infectieux pour l’administration intracerebrale – un risque chirurgical lié à l’administration intracérébrale via des catheters – un risque de fuite de LCR – la formation d’hématomes lors des prises de sang
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin du projet soit 6 mois apres l’injection, l’ensemble des animaux (n=8) sera euthanasié pour permettre les etudes histologiques et de biodistribution composant l’etude Tox GLP permettant la soumission aux agences reglementaires (FDA et ANSM).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les études in vitro possibles ont été effectuées en amont de ce projet, en particulier la démonstration de la fonctionnalité des AAV. L’objectif de ce projet ne permet pas d’envisager de méthode évitant ou remplaçant l’utilisation des animaux. En effet, le développement de cette approche thérapeutique chez l’Homme fait l’obligation d’une étude de scale-up (efficacité, biodistribution, toxicité, etc) chez le gros animal (NHP). Ces étapes sont requises par l’ANSM pour toute demande d’autorisation d’étude clinique afin d’autoriser l’essai clinique chez l’Homme.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
8 animaux au total: 3 animaux par dose d’AAV et 2 animaux vehicule est le minimum statistique pour repondre à l’objectif du projet. L’etude statistique etant assez limité en terme de tox, prinicpalement T test ou Anova. La majeure partie des analyses etant une étude histologique par un anatomopathologiste certifié.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures utilisées sont adaptées pour éviter tout inconfort de l’animal, les procédures sont réalisées par du personnel formé et experimenté notamment l’administration intracérébraleréalisée par un neurochirurgien expert de la technique. Enfin, le nombre d’anesthesie est minimisé en regroupant les procédures (prise de sang (volume adapté à la taille des animaux et validé par le vétérinaire), ponction lombaire) au sein de la meme anesthesie. Les animaux sont hebergés en groupe et recevront un enrichissement adapté.. Les animaux auront un suivi quotidien par les techniciens du projet, un suivi de poids à chaque anesthesie, l’utilisation de buprecare pour les ponctions lombaires pour eviter tout inconfort et enfin des antibiotiques (amoxicilline) lors de la chirurgie. L’administration intracérébrale d’AAV est parfaitement tolérée (expérience passée sur 20). Les prises de sang et ponctions lombaires (avec les memes volumes et frequence que decrite dans ce projet) sont menée en routine sur tous les animaux suivis par l’equipe et ne generent pas d’effets néfastes sur les animaux. Une observation journalière sera faite tout au long du projet. A la moindre anomalie un avis vétérinaire sera demandé et un traitement mis en place si necessaire. Si un animal ne presentait pas d’amelioration dans le suiv, il sera euthanasié avec avis vétériaire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La capacité des vecteurs adeno associés (AAV) à pénétrer dans un organe donné et y faire exprimer un gène thérapeutique est dépendante de l’espèce. Dans les maladies que nous ciblons, il existe un modèle murin de la maladie, utilisé dans une première étape, déjà réalisée. Les organes du primate non humain (NHP) en particulier le cerveau, se rapprochent le plus de celui chez l’homme en terme de structure anatomique et connectivité fonctionnelle. L’administration du vecteur dans un cerveau proche du cerveau humain permet de définir au mieux les paramètres du protocole clinique (nombre de sites, volumes, débit, nombre de particules). L’injection de vecteurs AAV chez le NHP est le seul moyen d’évaluer au mieux la faisabilité, l’efficacité et la tolérance d’une telle approche thérapeutique réalisée préalablement chez les rongeurs. Les animaux seront utilisés entre 3 ans et 15 ans selon la disponibilité en elevage, nous avons besoin d’individus avec un cerveau completement developpé.