Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-04-28 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-264222)
342 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Des souris modèles de trisomie 21 reçoivent jusqu’à trente-deux injections et passent des tests d’apprentissage et de mémoire (labyrinthe en Y, reconnaissance d’objet, piscine de Morris), tandis que des souriceaux subissent des injections intracérébrales sous anesthésie par le froid, pour tester des molécules contre la trisomie 21 et la maladie d’Alzheimer. Le porteur signale des risques d’hématomes, d’hydrocéphalie chez environ 10 % des animaux et d’hypothermie, tous étant tués pour prélever le cerveau. Il affirme qu' »il n’existe pas de méthode alternative » au modèle souris.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le syndrome de Down encore appelé trisomie 21 est la forme génétique de déficience intellectuelle la plus fréquente résultant de la présence d’un chromosome 21surnuméraire. Plus des trois quarts des personnes porteuses de trisomie 21 développent une maladie d’Alzheimer au-delà de 60 ans. Un certain nombre d’études suggèrent qu’il existe des mécanismes pathogènes communs à la maladie d’Alzheimer et à la trisomie 21 comme des altérations de différents types de neurotransmetteurs impliqués dans le fonctionnement du cerveau. Face à l’origine multifactorielle de ces maladies, une thérapie combinée est envisagée. Cependant, l’association de plusieurs médicaments peut entraîner des effets secondaires supplémentaires dus à des interactions entre les différentes substances. Pour éviter ces problèmes, une nouvelle technologie a émergé ces dernières années qui consiste à utiliser des ligands multi-cibles qui rassemblent en une seule structure plusieurs activités biologiques ciblant divers neurotransmetteurs impliqués dans la maladie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les maladies neurologiques telles que la maladie d’Alzheimer et la trisomie 21 vont nécessiter un traitement au long cours avec une exposition permanente aux médicaments qui devront avoir des effets secondaires minimes. Il n’existe aucun traitement pharmacologique de la déficience intellectuelle chez les personnes atteintes de trisomie 21 et seul un traitement symptomatique est actuellement disponible pour la maladie d’Alzheimer. Le présent projet est innovant car il testera des nouvelles molécules ciblant plusieurs mécanismes présentant un intérêt thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer et la trisomie 21. Ces nouvelles molécules seront disponibles sous une formulation conçue pour une administration intranasale qui devrait contribuer à améliorer le passage de la barrière hémato-encéphalique, ce qui limitera également les effets périphériques responsables de la plupart des effets secondaires. Nous testerons en parallèle des molécules ciblant les récepteurs GABA, le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le système nerveux central, actives dans le traitement des déficits d’apprentissage et de mémoire dans des modèles murins de trisomie 21. Nous proposons ici une étude qui comparera les effets de deux molécules dont une qui a été utilisée en clinique chez des individus porteurs de trisomie 21.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La première étude implique l’utilisation de modèles animaux de trisomie 21 (phénotype considérée dommageable), l’administration des médicaments quelques secondes sur animal vigile à raison de 2 fois par semaine entre 2 et 6 mois (32 injections maximum) puis un prélèvement sanguin qui durera 2-3min par animal et l’anesthésie profonde avant prélèvement du cerveau. La deuxième étude implique l’utilisation d’animaux témoins, l’administration des médicaments quelques secondes sur animal vigile, un prélèvement sanguin qui durera 2-3min par animal vigil et l’euthanasie rapide pour prélever le cerveau. La troisième étude implique l’utilisation de modèles animaux de trisomie 21 (phénotype considérée dommageable), l’administration des médicaments quelques secondes sur animal vigile avant les tests comportementaux (10 injections maximum réparties sur environ 3 semaines). Les capacités cognitives des souris seront évaluées dans 3 différents tests d’apprentissage et de mémoire: Y maze (8 minutes par animal), reconnaissance de nouvel objet (4 sessions de 10 minutes – 1 session par jour – par animal) et piscine aquatique de Morris (4 sessions de 1 minute par jour pendant 7 jours et 1 session – “probe test” – de 1 minute le jour 8 par animal). Après des tests comportementaux, un prélèvement sanguin qui durera 2-3min par animal vigil et l’anesthésie profonde avant prélèvement du cerveau. La quatrième étude implique l’utilisation de souriceaux entre la naissance et 2 jours, des injections intracérébrales qui dureront 2-3 minutes/animal (3 injections par hémisphère cérébral; 6 injections au total/animal). Après 3-10 semaines, ces souris seront anesthésiées avant l’euthanasie pour les enregistrements électrophysiologiques.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Contention de l’animal pour l’injection; – Risque d’hématomes lors des injections répétées; – Risque de complications suite à l’injection intracérébrale; – Irritation de la sphère nasale suite aux injections intranasales répétées; -Phénotype dommageable (hydrocéphalie) qui apparaîtra dans environ 10% des animaux; – L’hypothermie due à anesthésie par le froid des nouveau nés pour les injections intracérébrales – Contraintes des tests comportementaux : contention, stress, réalisation individuellement (séparation du groupe), nage dans les tests de mémoire/déficit d’apprentissage.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les souris seront euthanasiées par des méthodes réglementaires pour prélèvement de sang et de cerveau pour des analyses biochimiques, électrophysiologiques et immunohistochimiques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe pas de méthode alternative autre que le recours aux modèles souris de trisomie 21 pour atteindre les objectifs du projet. La règle des 3R (Réduction, Remplacement, Raffinement) a été prise en compte pour la mise en œuvre du projet. Des points limites adaptées à chaue lignée de souris et chaque procédure seront mis en place.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utiliserons sur 4 ans un total de 342 souris. Les procédures expérimentales ont un caractère de stricte nécessite et ne peuvent pas être remplacées par d’autres méthodes expérimentales n’impliquant pas l’utilisation d’animaux vivants et susceptibles d’apporter le même niveau d’information. Le nombre d’animaux est réduit au minimum sans compromettre les objectifs du projet. Ce nombre a été calculé sur la base d’études précédemment publiées, notamment des études du laboratoire.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les méthodes utilisées et la manière de traiter les animaux pendant les expériences et dans l’animalerie assureront à ces derniers un minimum de contraintes et un maximum de bien-être. Les conditions d’élevage, d’hébergement, de soins et les procédures expérimentales sont les plus appropriées pour minimiser toute douleur, souffrance, anxiété/détresse ou dommage que les animaux pourraient subir. Des mesures telles que la formation du personnel, la surveillance quotidienne, l’habituation, l’acclimatation et le temps de récupération sont prises pour réduire tout impact physique et psychologique potentiel des procédures expérimentales. Des points limites ont été mis en place et les mesures associées seront scrupuleusement respectées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les modèles de souris ont été essentiels pour mieux comprendre la trisomie 21 au cours des dernières années. Trois chromosomes de souris contiennent des régions similaires au chromosome 21 humain. Les souris modèles de trisomie 21, avec une duplication de la plupart des gènes du chromosome 21, sont actuellement disponibles. Dans la première étude, les performances comportementales seront évaluées sur les souris modèles de trisomie 21 mâles et femelles à l’âge de 6 mois après administration chronique de drogues, et les cerveaux seront prélevés suite aux tests comportementaux et à l’euthanasie. Dans la deuxième étude, les expériences de pharmacocinétique seront réalisées sur des souris témoins mâles à l’âge de 2 à 3 mois. Dans la troisième étude, les performances comportementales seront évaluées sur les souris modèles de trisomie 21 mâles et femelles à l’âge de 3 à 4 mois traités avec les composés inhibiteurs. La dernière étude, sera réalisée sur des souris entre la naissance et 3 jours qui recevront une construction virale permettant d’exprimer une protéine fluorescente dans des neurones très spécifiques permettant leur enregistrement électrophysiologique à entre 25 et 70 jours après euthanasie. Les effets du médicament sur les performances comportementales et la pathologie cérébrale seront évalués chez les souris adultes. D’autre part, l’injection intracérébrale de la construction virale chez les souriceaux est nécessaire pour une expression efficace et à long terme d’une protéine fluorescente dans un sous-type particulier d’interneurone que nous voulons étudier.