Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-01-13 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-269214)
36 macaques à longue queue vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Ils reçoivent un implant de télémétrie par chirurgie, une dizaine d’anesthésies et des injections vaccinales, puis une infection par des arénavirus responsables de fièvres hémorragiques, les animaux non vaccinés devant développer perte de poids, fièvre et signes hémorragiques avant la mort ou la mise à mort. Le projet teste un candidat vaccin multivalent, avec des points limites déclarés comme l’hypothermie, le coma ou une perte de poids excessive. Le porteur affirme que ces études précliniques sont « indispensables » et « nécessitent obligatoirement des organismes entiers », le modèle macaque reproduisant selon lui le tableau clinique humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les arénavirus du Nouveau Monde sont nombreux mais plusieurs d’entre eux sont à l’origine de fièvres hémorragiques comme les virus Guanarito, Machupo, Sabia, Chapare et Junin. Un vaccin existe seulement pour ce dernier alors que les autres virus sont aussi responsables d’émergences avec un taux de mortalité élevé (jusqu’à 30%). Le vaccin a déjà prouvé son efficacité en protégeant des macaques cynomolgus contre les virus Machupo et Guanarito. Il reste à prouver son efficacité contre les autres arénavirus du Nouveau Monde pour valider la protection contre tous les arénavirus très pathogènes d’Amérique du Sud ainsi que contre un arénavirus non-inclus dans la composition du vaccin (virus Whitewater Arroyo) pour étudier la capacité de protection croisée. L’objectif de ce projet est de démontrer chez le primate non-humain le potentiel de protection contre les cinq arénavirus pathogènes circulant en Amérique du Sud ainsi que sa capacité à protéger contre un nouvel arénavirus du Nouveau Monde non inclus dans sa formulation. Pour cela, nous allons injecter des doses vaccinales à des macaques cynomolgus. Le projet vise donc à : – Montrer la protection acquise grâce au vaccin contre tous les arénavirus pathogènes d’Amérique du Sud – Etudier le niveau et les mécanismes de protection – Tester la protection à court et à long terme du vaccin.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un tel vaccin multivalent pourrait permettre de proposer une stratégie vaccinale contre tous les arénavirus du Nouveau Monde et ainsi être préparé pour lutter contre l’émergence possible de l’un de ces virus à fort potentiel épidémique. En effet, étant donné la faible fréquence des épidémies occasionnées par chacun de ces virus et le faible nombre de cas impliqués, il n’est pas raisonnable de développer des vaccins individuels contre chacun d’entre eux. La seule méthode rationnelle et pragmatique qui permet d’envisager le développement industriel d’un tel vaccin est de proposer un candidat qui permettrait de protéger contre l’ensemble des fièvres hémorragiques causées par les arénavirus en Amérique du Sud. De plus, le large spectre de ce vaccin pourrait conférer une protection contre d’éventuels arénavirus émergents, étant donné les protections croisées attendues. Si l’efficacité de ce vaccin est prouvée contre les virus d’intérêt chez le macaque cynomolgus, les études réglementaires pour la mise sur le marché de ce candidat vaccin pourront être réalisées.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La procédure expérimentale soumettra les animaux à des anesthésies (au nombre de 10 prévues dans la procédure expérimentale, du jour de la réception jusqu’au jour de la mise à mort, et d’une durée de 1h à 2h selon les individus), à des injections (une unique injection par voie sous-cutanée le jour du challenge et une injection par voie intra-musculaire le jour de la vaccination pour les groupes concernés) et à des prélèvements salivaires, nasaux et sanguins sur animaux anesthésiés (9 sessions de prélèvements prévues dans cette procédure expérimentale, sessions d’une durée d’environ 15 minutes par animal). Lors de l’atteinte de point limite ou de la fin du protocole, les animaux seront anesthésiés, puis des prélèvements (sang, moelle osseuse) ainsi que la mise à mort puis des prélèvements autres (liquide céphalo-rachidien, humeur vitrée, organes) seront réalisés. Pour les animaux ne présentant pas de point limite ni de score limite atteint, la procédure s’achèvera donc entre 28 et 30 jours post-infection. La durée de la procédure pour les survivants sera donc de 10 jours d’acclimatation puis de 30 jours au maximum de protocole.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux du projet auront subi une chirurgie d’implantation des dispositifs de télémétrie avant les étapes d’injection du vaccin. Un suivi de la cicatrisation sera réalisé par un contrôle journalier et des soins seront administrés si nécessaire. Dans chacune des expérimentations suivant ces deux procédures, les animaux seront impliqués dont des animaux vaccinés et des animaux non vaccinés. Aucun effet n’est attendu pour les animaux vaccinés hormis les possibles signes cliniques que peut induire un vaccin à court terme (fièvre). En effet, nous avons précédemment montré la protection du vaccin contre les virus Machupo et Guanarito. Nous attendons le même niveau de protection contre les virus Chapare, Sabia et Junin qui sont aussi inclus dans la composition du vaccin. Pour le virus Whitewater Arroyo, nous testons une protection croisée, donc la protection totale est moins certaine. Les animaux contrôles non-vaccinés devraient présenter les symptômes décrits chez les humains suite à l’infection par ces virus. Nous nous attendons donc à observer des symptômes une perte de tonus, une perte de poids, une fièvre et l’observation de signes hémorragiques éventuels. Les procédures incluent des prélèvements répétés, réalisés (sous anesthésie) selon des volumes et une fréquence conformes aux recommandations éthiques en vigueur. Cela pourrait entraîner un inconfort, une diminution de l’alimentation et une fatigue temporaire lors du réveil.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’étude implique que les organes et les tissus puissent être prélevés sur l’ensemble des animaux de l’étude (n=36), ceux-ci étant répartis en divers groupes infectés et vaccinés. Par conséquent, seule la mise à mort des 36 animaux de l’étude permettra d’obtenir des données statistiquement robustes.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il existe désormais plusieurs méthodes alternatives in vitro, dérivées de la culture cellulaire (classiquement utilisée depuis des décennies). Ces nouvelles technologies tendent à recréer artificiellement les interactions inter cellulaires que nous pouvons retrouver dans un organisme. Bien que très prometteuses, ces techniques restent très localisées et répondent à des problématiques assez ciblées. Le vaccin utilisé ici a d’abord fait l’objet de caractérisation in vitro. La réponse immune induite a été testée et une forte réponse a été observée. Dans le cas des fièvres hémorragiques virales dont font partie les fièvres hémorragiques induites par les arenavirus, il est impossible de remplacer les modèles animaux afin de réaliser des études sur la physiopathogénèse et les réponses immunitaires dans leur ensemble. Ce projet vise donc à démontrer l’efficacité d’un candidat vaccin contre l’infection, ce qui nécessite obligatoirement des organismes entiers. De plus, cela s’inscrit dans des études précliniques, indispensables au développement d’un candidat vaccin.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux a été réduit autant que possible pour obtenir des résultats interprétables et statistiquement pertinents. En effet, un effectif de trois animaux par groupe représente le minimum absolu permettant des résultats statistiquement significatifs. Au-delà de la survie, les groupes seront comparés en fonction des valeurs de score au cours de la maladie, des valeurs des paramètres biochimiques, virologiques et autres paramètres physiologiques. Les tests statistiques ne pourront pas être tous hautement significatifs, cependant, la multiplicité des paramètres évalués permet de démontrer de manière fiable les résultats obtenus. Les précédentes études basées sur des expérimentations utilisant des groupes expérimentaux de 3 animaux ont permis d’obtenir des données et résultats significatifs montrant que la présence ou absence de virémie est un critère essentiel.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Malgré les conditions de confinement, les conditions réglementaires d’hébergement sont appliquées. Afin d’assurer au mieux le bien-être des animaux, ils seront hébergés en volière par groupes de 3 dans un milieu enrichi avec des dispositifs permettant aux animaux de mettre en avant le plus possible un comportement naturel (perchoir, jeu, diversification alimentaire…). Un scoring quotidien sera réalisé dès le jour de l’infection, et des points limites ont été définis à l’avance (hypothermie, coma post anesthésie, perte de poids excessive). Cela permettra de mettre fin à la procédure expérimentale pour les animaux qui atteindraient l’un des points limites fixés ou un score limite. Par ailleurs, l’enregistrement permanent de la température grâce à des systèmes implantés permet une meilleure analyse de la maladie induite. Malgré une chirurgie pour la mise en place de cet implant, le fait d’équiper les animaux avec un tel dispositif représente un raffinement en tant que mesure non invasive et paramètre de surveillance dans le cadre des points limites. Les animaux sont également visibles de l’extérieur du laboratoire grâce aux caméras permettant ainsi un contrôle visuel en dehors des horaires de présence du personnel dans le laboratoire. En cas de doute sur l’état d’un ou plusieurs animaux, une entrée en laboratoire sera programmée immédiatement pour procéder à une observation en zone et à une possible décision.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe pas de bon modèle rongeur pour la fièvre de Lassa, l’arénavirus responsable de fièvre hémorragique le plus étudié à ce jour. Les cobayes et des souris génétiquement modifiées peuvent présenter une susceptibilité plus ou moins prononcée mais ces modèles ne reproduisent qu’en partie la maladie et les réponses immunitaires qui ont lieu chez l’Homme. Nos précédentes expérimentations réalisées avec les virus Machupo et Guanarito ont abouti à une infection létale pour tous les cynomolgus infectés par Machupo et les 3 animaux contrôles infectés par Guanarito ont présenté une pathologie sévère bien qu’un seul d’entre eux n’ait atteint le point limite d’expérimentation en cours de protocole. Les symptômes observés reproduisent bien le tableau clinique décrit chez l’Homme, le modèle cynomolgus est donc le plus adapté pour étudier la maladie et la protection par le vaccin. Ce projet ne nécessite pas d’exigences particulières concernant le stade de développement des animaux utilisés hormis le fait de former des groupes homogènes en âge et poids pour pouvoir analyser les résultats sans biais. Les animaux utilisés seront des juvéniles sevrés d’au moins 12 mois et de moins de 3 ans.