Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-08-24 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-273089)
6 macaques à longue queue vont être utilisé·es, gardés en vie pour une réutilisation, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger. Chaque animal subit cinq sessions de mesure de la conduction nerveuse sous anesthésie générale, avec insertion d’électrodes et stimulation des nerfs périphériques, espacées d’au moins trois jours. Le projet vise à valider cette mesure chez le primate non-humain pour l’intégrer aux études réglementaires de toxicologie. Le porteur indique que l’évaluation de la toxicité chez une à deux espèces animales reste une exigence réglementaire et retient le primate pour son homologie avec l’humain.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif du projet est de développer et valider la mesure de la conduction nerveuse chez le primate non humain. Cette méthode permettra l’obtention d’enregistrement fonctionnels de l’activité du système nerveux périphériques dans les études réglementaires d’évaluation de la sécurité des produits pharmaceutiques. La validation permettra de s’assurer que l’appareil d’enregistrement et le test mis en place permettent de mesurer la conduction nerveuse de façon fiable et reproductible chez le primate non-humain avant l’intégration dans les études de toxicologie réglementaire.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La validation de cette technique permettra d’effectuer la mesure de la conduction nerveuse et ainsi d’évaluer une possible atteinte du système nerveux périphérique lors de la réalisation d’études de toxicologie règlementaire (notamment pour des candidats médicaments appartenant à des classes pour lesquelles des neuropathies ont déjà été mise en évidence chez l’homme ou ayant une indication en lien avec le système nerveux). Cette technique sera aussi utilisé pour l’évaluation du fonctionnement du système nerveux pendant les études réglementaire pour les thérapies innovantes telle que la thérapie génique (pour lesquels les vecteurs employés présentent un tropisme pour le système nerveux) . La surveillance de l’état du système nerveux périphérique par la mesure de la conduction nerveuse lors des études réglementaires permettra une meilleure anticipation des effets adverses pouvant survenir chez l’homme notamment lors des essais cliniques. Cette méthode étant translationnelle, elle pourra aussi être utilisée chez l’homme lors des essais cliniques en se basant sur les résultats obtenus chez l’animal afin de monitorer le développement potentiel de neuropathies. A terme, ce projet contribuera aussi à la réduction du nombre d’animaux utilisés à des fins scientifiques en permettant l’enregistrement de paramètres additionnels (mesure de la conduction nerveuse) chez des animaux déjà inclus dans les études de toxicologie réglementaire au lieu de réaliser des études spécifiquement pour évaluer ce point (étude standalone).
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Chaque session de mesure de conduction nerveuse sera réalisée sous anesthésie générale. 5 sessions d’enregistrement par animal seront réalisées. Une mise à jeun sera prévu avant chaque anesthésie. Les sessions d’enregistrement seront espacées d’au moins 3 jours.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La procédure étant réalisée sous anesthésie générale, il n’y pas d’effets négatifs attendus liés à l’insertion d’électrodes et à la stimulation des nerfs périphériques chez l’animal (celle-ci étant réalisée en routine sans anesthésie ou analgésie chez l’homme vigile dans le cadre des examens cliniques d’enregistrement de vitesse de conduction nerveuse). Chez l’animal, les procédures d’enregistrement (durant environ 15 minutes et jusqu’à 45 minutes maximum) se font sur des animaux anesthésiés (afin que ceux-ci soient immobiles et ne ressentent pas l‘introduction des électrodes ni le spasme ou le pincement potentiellement induit par le courant électrique) mis à jeun au minimum 6 heures avant la procédure . La fréquence respiratoire sera monitorée au cours de l’anesthésie. Lors du réveil anesthésique, des pertes d’équilibres et une hypothermie légère peuvent être observée temporairement. En cas d’hypothermie, une prise en charge par lampe chauffante et par air chaud pulsé si nécessaire sera mise en place.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Le degré de sévérité de la procédure étant classé à priori comme léger les animaux seront gardés en vie pour une éventuelle réutilisation après une période de repos.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Bien que des alternatives in vitro et in silico à l’usage d’animaux afin d’évaluer la sécurité et la toxicité des candidats médicaments soient en développement, l’évaluation non-clinique de la toxicité des médicaments chez une à deux espèces animales reste une exigence réglementaire en Europe à ce jour car il n’existe pas actuellement d’alternatives qui permettent de déterminer la toxicité de substances suite à une exposition systémique sans le tester dans l’animal. La technique de mesure de la conduction nerveuse doit donc être validée dans les espèces chez lesquelles elle sera par la suite utilisée dans le cadre des études réglementaires.
2. Réduction
Le nombre d’animaux dans ce projet a été défini sur la base du nombre minimum d’animaux requis pour pouvoir conclure à la validation de la technique. La sensibilité du test de conduction nerveuse a également été prise en compte pour déterminer le nombre d’animaux.
3. Raffinement
Les animaux seront observés au minimum une fois par jour afin de détecter rapidement tout signe clinique. La procédure d’enregistrement sera réalisée sous anesthésie avec un agent ayant des propriétés analgésique avec une surveillance anesthésique (au minimum fréquence respiratoire et température corporelle de l’animal). Si la température corporelle centrale est en dessous de 36°C, des mesures pour réchauffer l’animal seront prises (mise sous lampe chauffante ; utilisation de cage de réveil avec air chaud pulsé, couverture de l’animal, air chaud compulsé…). Si l’animal ne répond pas aux mesures de réchauffement, l’euthanasie sera considérée. L’anesthésie sera réversée par l’utilisation d’un antagoniste médicamenteux pour faciliter le réveil.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
De nombreux traitements innovants nécessitent une homologie importante avec l’homme afin d’évaluer les potentiels effets toxiques. Dans ce cas, les études de toxicologie réglementaire doivent être conduites chez le primate non-humain. Or, ces thérapies sont à risque de causer des neuropathies chez l’homme. L’intégration de la mesure de la conduction nerveuse dans les études de toxicologie règlementaire sera donc essentielle pour évaluer ces risques. La technique de mesure de la conduction nerveuse, ayant vocation à être incorporée à des études de toxicologie règlementaire, doit être conduite chez les espèces qui seront utilisées dans ces études. Cette intégration nécessite donc la validation préalable du test de mesure de la conduction nerveuse chez le primate non humain. La validation du test de conduction nerveuse se fera sur jeunes adultes/adultes comme pour les études de toxicologie réglementaire.