Utilisation de lignées modèles murines pour tester l’efficacité de traitements sur les troubles cognitifs de la maladie d’Alzheimer

Cette demande d’autorisation de projet concerne l’évaluation chez la souris de produits potentiellement bénéfiques contre la maladie d’Alzheimer. L’objectif est de pouvoir proposer un complément aux traitements actuels. Nous utiliserons pour cela deux modèles in vivo complémentaires qui constituent tous les deux des modèles de référence dans l’étude de pathologies cognitives. Ce sont des modèles qui développent des pathologies avec l’âge. Nous les utiliserons dans des essais d’évaluation du comportement. Ces évaluations seront faites à différents âges et nous permettront d’observer l’évolution des symptômes avec le temps.

Ce projet permettra l’évaluation du potentiel des produits candidats à retarder ou amoindrir des symptômes typiques de la maladie d’Alzheimer. En cas de succès, ils pourraient venir compléter les traitements actuels. Par ailleurs, en établissant des comparaisons avec les essais in vitro, nous espérons pouvoir participer au développement de méthodes de substitution.

Nous effectuerons des essais se terminant à différents temps (2, 4, 6 et 9 mois). Chaque mois, nous prélèverons du sang et des fèces. Le nombre de prélèvements variera selon l’âge maximal atteint par les animaux. Donc 1, 3, 5 ou 8 prélèvements de sang et de fèces. Chaque prélèvement de sang dure environ 1mn. Les prélèvements de fèces durent au maximum 10 minutes. Les animaux recevront les produits à tester 3 fois par semaine par voie orale (1 080 animaux). Ceux-ci recevront donc les produits pendant 1 mois (12 administrations), 3 mois (36 administrations) ou 6 mois (72 administrations). Chaque administrations par voie orale dure 10-15 secondes. Certains animaux (300 en tout) recevront en plus un traitement administré par piqûre : 20 piqûres pendant un mois (5 jours par semaine, pendant 4 semaines). Chaque piqûre dure 10-15 secondes. Les animaux effectuant les tests de comportement recevront par voie orale, une fois, un traceur fluorescent. Chaque administration dure 10-15 secondes. Nous soumettrons les animaux à trois tests d’évaluation comportementale (non invasifs et non douloureux) permettant de mesurer des performances en termes de mémoire et d’activité. Un système d’enregistrement video permettra de suivre avec précision les animaux durant des sessions de quelques minutes. Chaque animal n’effectuera ces tests qu’une ou deux fois. Chaque test dure environ 10 minutes. En fin de procédure, une chirurgie terminale sous anésthésie sans réveil sera réalisée.

Les administrations par voie orale et occasionnent une gêne et un stress passagers. Les produits que nous utiliserons sont à priori compatibles avec une consommation humaine et ont déjà été administrés pour certains à des souris. Cependant, nous effectuerons un suivi quotidien des animaux et nous serons en capacité de noter d’éventuels effets secondaires apparaissant en cours d’essai. Les piqûres génèrent une douleur et un stress passagers Les prélèvements de fèces occasionnent un léger stress passager. Les prélèvements de sang génèrent un stress et une douleur passagère. Les essais comportementaux peuvent générer un stress léger et passager. Si les animaux génétiquement altérés atteignent un âge trop avancé, ils peuvent développer des phénotypes dommageables de manière progressive tels que troubles de l’apprentissage et de la mémoire, développement d’anxiété accrue, système immunitaire perturbé, fonctionnement des neurotransmetteurs dégradé et longévité raccourcie.

Nous effectuerons des observations et des dosages, notamment au niveau du cerveau. Ceci nécessite l’euthanasie des animaux.

La souris est un modèle de référence dans les pathologies cognitives. Notamment l’existence de lignées récapitulant des symptômes précis de la maladie d’Alzheimer en font des outils de choix pour ce projet. Les animaux seront utilisés à l’âge adulte, à des âges où des symptômes sont susceptibles d’être détectés.