Evaluation du rôle du microbiote intestinal dans le comportement de type anxieux et dépressif

Dans le contexte de l’axe intestin-cerveau (soit le lien bidirectionnel entre notre intestin et notre cerveau), notre hypothèse est que le microbiote intestinal pourrait jouer un rôle central dans le développement de la dépression et l’anxiété. Pour tester cette hypothèse, nous utiliserons d’abord un modèle de souris « humanisé », les souris recevront alors du matériel fécal provenant soit de sujets sains soit de patients déprimés. . Suite à la greffe fécale, le comportement des souris sera évalué dans une série de tests visant à mesurer les comportements de type anxieux et dépressif. Ceci nous permettra d’évaluer le rôle causal du microbiote dans la symptomatologie dépressive et anxieuse. Ensuite, nous nous concentrerons sur les potentielles propriétés antidépressives de certains antibiotiques. Plus précisément, la minocycline est un antibiotique qui traverse facilement la barrière hémato-encéphalique (BHE, la barrière qui protège le cerveau) et dont l’effet antidépresseur serait lié à ses propriétés anti-inflammatoires au niveau du cerveau. À ce jour, il reste à déterminer si les effets antidépresseurs de la minocycline passent en partie par le microbiote intestinal. Pour tester cette hypothèse, nous utiliserons un modèle de souris anxio-dépressif (modèle de souris CORT) qui repose sur l’administration de la corticostérone, tout en comparant les effets de la minocycline et de la sarecycline (un antibiotique de la même classe qui ne traverse pas la BHE). D’un point de vue général, ce projet pourrait déboucher sur de nouvelles stratégies ciblant le microbiote pour le traitement de la dépression.

Ce projet permettra de déterminer l’impact du microbiote intestinal sur la réponse au traitement et d’identifier des bactéries candidates qui pourraient être utilisées comme adjuvants pour la réponse au traitement. Ce travail offre une occasion unique d’élargir nos connaissances dans le domaine hautement compétitif de l’axe intestin-cerveau. Les connaissances générées par ce projet seront, à long terme, bénéfiques pour la communauté scientifique, les industries alimentaires et pharmaceutiques et le grand public, en réduisant le fardeau économique considérable lié à la gestion de la santé mentale.

Une partie des souris recevront des gavages. Un gavage dure approx 10 secondes. Nous effectuerons des recueils fécaux (3 crottes) sur animal vigil, dans des petites cages de collection (5 min max). Des tests comportementaux seront effectués sur les animaux afin d’évaluer le comportement de type anxio-dépréssif. Chaque souris fera chaque test une fois pendant la durée du protocole. La durée des tests comportementaux varie entre 5 minutes et 3 jours.

Les nuisances pour ces animaux sont modérées. Les tests comportementaux n’induisent pas de douleur mais un stress léger. Le gavage pour les transplantations fécales sera fait par des chercheurs expérimentés, réduisant donc le risque d’une fausse route ou de lésion mécanique. Néanmoins, bien que le geste technique soit maitrisé par les expérimentateurs, il peut y avoir exceptionnellement des lésions mécaniques.

Suite au dernier test comportemental, les souris seront euthanasiés pour analyse post mortem des cerveaux et le séquençage du microbiote.

Nous utiliserons des souris car les mécanismes cellulaires développés dans la pathologie dépressive sont proches de ceux observés chez l’homme. Cette espèce est largement utilisée dans la littérature comme modèle. Le modèle de rongeur rendu dépressif par l’administration chronique de corticostérone dans l’eau de boisson a été développé et validé au sein du laboratoire chez la souris. Nous n’utilisons que des souris mâles afin de pallier les éventuelles perturbations induites par le cycle oestrien. Les animaux seront des adultes âgés de 6-8 semaines au moment de la réception, comme nous sommes intéressés par les effets comportementaux à l’âge adulte.