Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-04-29 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-440923)
2112 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Une colite est induite chimiquement par TNBS ou DSS pour reproduire la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique, puis un candidat médicament est administré par gavage pendant dix jours avec prélèvements sanguins quotidiens. Le porteur reconnaît que de fortes doses peuvent entraîner nécrose et perforation du côlon, les souris perdant plus de 25 % de leur poids étant mises à mort. Il s’agit d’une société de prestation testant les molécules de ses clients, qui affirme qu’aucun modèle in vitro ne peut mimer ces maladies et conclut que l’étude ne peut se faire que sur animaux vivants.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (ou MICI) regroupent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Toutes deux se caractérisent par une inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif, due à une dérégulation du système immunitaire intestinal. Cette inflammation incontrôlée est responsable de lésions tissulaires et de la chronicité de la maladie. Les MICI sont le plus souvent diagnostiquées entre 20 et 30 ans. Toutefois, elles peuvent survenir à tout âge et 15% des cas concernent des enfants. Leur fréquence varie considérablement d’un pays à l’autre, les incidences les plus importantes étant retrouvées dans les pays industrialisés, notamment en Europe du Nord-Ouest et aux Etats-Unis. Il n’existe pas de traitement curatif des MICI, mais les médicaments anti-inflammatoires actuels permettent dans la grande majorité des cas un contrôle durable de la maladie, pendant plusieurs années, associé à une qualité de vie satisfaisante. Toutefois, la recherche est très active afin de trouver de nouveaux traitements plus efficaces. Les modèles murins de colite sont très utilisés pour étudier sa physiopathologie et pour le développement de nouvelles modalités de traitement des maladies inflammatoires de l’intestin (MICI). Pour ces derniers, il est essentiel de sélectionner un modèle de souris qui présente de nombreuses caractéristiques qui se chevauchent avec les MICI humaines. L’objectif de notre projet est de mettre en place des modèles de MC et RCH aigue et semi-chronique chez la souris afin de tester l’efficacité de nouveaux candidats médicaments pour les MICI chez les patients.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le premier but de notre étude sera de trouver des doses de TNBS et de DSS qui ne soient pas trop toxiques mais soient quand même capables d’induire des lésions intestinales quantifiables et reproductibles. Cette étape préalable est très importante car il est bien connu que la severité de l’inflammation induite par ces protocoles expérimentaux est très variable entre une zootechnie et une autre car dépendant, en partie, du microbiote de chaque animal mais aussi liées à d’autres facteurs de l’environment de travail. Il est donc nécessaire de valider dans notre propre zootechnie les protocoles décrits en littérature. Le but ultime de notre projet est de mettre en place des modèles expérimentaux qui seront utilisés pour tester l’efficacité de nouveau médicaments ayant un effet anti-inflammatoire, afin de contribuer à identifier de nouveaux traitements plus efficaces pour ces maladies chroniques, notamment la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH).
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pendant 10 jours et une fois par jour, une administration du produit test (candidat médicament ) ou de son solvant sera effectué par gavage. Chaque jour, si nécessaire, un échantillon de sang sera prélevé 1 fois par jour pendant 10 jours par la veine de la queue afin de collecter des données de pharmacocinétique.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La procédure expérimentale décrite dans ce projet a pour but d’induire une inflammation intéstinale chez la souris qui puisse mimer la maladie de Crohn (MC) ou la rectocolite hémorragique (RCH). Le TNBS et le DSS induisent des dommages intestinaux dose-dépendants, des doses élevées peuvent entraîner des taux de mortalité non négligeables en raison de la perte de poids, de la nécrose et de la perforation du côlon. En revanche, des doses faibles peuvent provoquer une activité de colite de courte durée, faible ou même complètement absente. Par contre, les médicaments et les candidats médicaments que nous testerons une fois le protocole expérimental établi, sont censés réduire le degré d’inflammation du colon, donc pourraient avoir un effet bénéfique sur la santé des souris traitées. Au pire, ces médicaments ne seront pas responsables d’induire une aggravation de l’état de santé des animaux.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin de l’expérimentation les animaux seront euthanasiés par dislocation cervicale sur animal vigil. En effet, il n’est pas possible, vu les procédures sevères appliquées, de réutiliser ces animaux pour d’autres expérimentations.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le but de notre étude est de quantifier l’effet de candidats médicaments ayant des mécanismes d’actions différents sur l’inflammation intestinale chez la souris, donc l’étude ne peut se faire que sur des animaux vivants. En effet, il n’y a pas de modèles in vitro prédictifs capables de mimer la maladie de Crohn (MC) ou la rectocolite hémorragique (RCH).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre société réalise des études scientifiques externalisées par l’industrie pharmaceutique. Le nombre de groupes expérimentaux peuvent varier en fonction des demandes de nos clients. Pour la mise au point de chaque protocole (DSS et TNBS), nous utiliserons 4 groupes expérimentaux avec n=12 animaux par groupe ; au total il s’agit donc de 96 animaux. Ensuite pour les tests de nouveaux médicaments notre prévision est de réaliser 2 études par an et pour chaque protocole expérimental (DSS et TNBS). Chaque étude aura pour but de tester un candidat médicament, donc sur 5 ans nous testerons 20 candidats médicaments. Pour ces études, nous utiliserons 8 groupes expérimentaux avec n=12 animaux par groupe. Pour chaque modèle nous utiliserons donc 192 souris/an, donc 960 sur 60 mois. En total, y compris une mise au point du modèle, nous utiliserons donc (960+96=1056) x2= 2112 souris en 60 mois. Le nombre d’animaux utilisés est réduit au minimum nécessaire pour pouvoir obtenir des données suffisamment robustes et permettant une analyse statistique appropriée. Du point de vue statistique, les groupes expérimentaux seront comparés entre eux en utilisant un test one-way ANOVA.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les efforts seront mis en place afin de minimiser la douleur, l’angoisse et la souffrance animale. Les animaux seront hébergés 6 par cage, avec des morceaux de coton et de bois à grignoter. Les cages sont de type IVC en surpression et sont rangées sur portoirs ventilés. Les cages resteront à une place fixe sur le portoir et seront bougés le moins possible. Les animaux seront manipulés à des fins expérimentales uniquement dans le laboratoire et non dans leur pièce d’hébergement pour éviter de stresser les autres animaux présents dans la pièce. En cas d’administration de médicaments par voie orale, les animaux seront gavés par un technicien expérimenté. Le jour de d’administration intrarectale de TNBS les animaux seront anesthésiés à l’isoflurane. L’examen quotidien des animaux permettra d’évaluer plusieurs paramètres de santé et bien-être, notamment changement de couleur et d’aspect des poils (poils hérissés), diminution de la prise de boisson et de nourriture, diminution du toilettage et de l’activité exploratoire dans la cage, perte de poids. Si la perte de poids est supérieure à 25 % du poids initial, l’animal sera euthanasié.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il existe d’autres modèles animaux de MICI mais le modèle murin donne des avantages car il y a la possibilité d’utiliser des animaux présentant des modifications génétiques spécifiques, d’utiliser des cohortes de plus grande taille et de diminuer la quantité de candidat médicament requis. Les souris seront de souche C57BL/6 ou BALB/c, car ces souches sont largement utilisées pour les études d’induction de la colite (nombreuses références bibliographiques). D’autres modèles expérimentaux, notamment chez le rat, le chien et les primates, posent de nombreux problèmes éthiques et/ou d’infrastructures d’hébergement. Animaux adultes car les jeunes ne sont pas assez sensibles à l’action du DSS et du TNBS. De plus, les maladies inflammatories de l’intestin sont le plus souvent diagnostiquées entre 20 et 30 ans, les patients pédiatriques sont assez rares.