Projet autorisé, résumé publié en février 2023 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
Evaluation de nouveaux candidats médicaments dans un modèle de crises fébriles chez la souris
380 souris, dont des nouveau-nées, chauffées jusqu'aux convulsions fébriles puis tuées, pour tester des médicaments contre l'épilepsie.
380 animaux (souris) · dont 350 en souffrance sévère
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Ce projet est soumis à une appréciation rétrospective, obligatoire pour les projets utilisant des primates ou comportant des procédures sévères (code rural et de la pêche maritime, article R214-120). Cette appréciation n'est pas rendue publique en France.
380 souris, dont de très jeunes non sevrées, vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures à la souffrance déclarée modérée pour 30 et sévère pour 350. Elles sont chauffées près d’une source de chaleur jusqu’à provoquer des convulsions fébriles, jusqu’à quatre fois pour les modèles génétiques, avec administration de candidats médicaments et tests moteurs. Le porteur indique qu’une crise tonique, jugée possible, entraîne la mise à mort, et signale des effets d’hypothermie et de sédation liés aux produits. Il décrit des modèles murins des syndromes de Dravet et d’Angelman et présente le recours à l’animal comme « indispensable » pour démontrer l’efficacité avant mise sur le marché.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-02-14 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-480878)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet consiste à évaluer de nouveaux candidats médicaments pour inhiber les crises fébriles chez le jeune enfant. Les convulsions fébriles sont des contractions musculaires involontaires, saccadées, observées lors d’un épisode de fièvre, le plus souvent dû à une infection virale. Elles peuvent survenir chez les nourrissons ou les enfants (jusqu’à l’âge de 5 ans) en bonne santé (n’ayant pas de maladie neurologique connue ou d’infection cérébrale sévère). Ces crises peuvent aussi parfois être le premier signe de certains troubles neurologiques. Par exemple, le syndrome de Dravet est une épilepsie grave de l’enfant, d’origine génétique, qui débute avant l’âge d’un an par des crises convulsives souvent déclenchées par de la fièvre. Par la suite, les enfants ont des crises d’épilepsie de divers types, un retard de développement, des difficultés de langage, une mauvaise coordination des mouvements et des troubles du comportement. Les convulsions fébriles peuvent également être les premières manifestations épileptiques du syndrome d’Angelman, caractérisé par une déficience mentale, une apparence et un comportement caractéristiques, et souvent accompagnés d’autres signes tels qu’une épilepsie de gravité variable. Un modèle d’étude des convulsions fébriles chez la souris sera développé dans ce projet, permettant de tester dessus des candidats traitements pour ces crises.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les modèles de crises fébriles permettent de tester l’efficacité de nouveaux médicaments avant leur mise sur le marché. La recherche de nouveaux traitements est indispensable pour traiter les convulsions fébriles complexes qui nécessitent un traitement préventif, une fois le risque de récidive identifié chez le nourisson (il est estimé qu’environ 30% des nourrissons ayant présenté un épisode de crise fébrile récidivera). Ces traitements peuvent également être développés pour soulager les symptômes associés aux différents syndromes comprenant des crises épileptiques, et pour lesquels aucun traitement n’existe à l’heure actuelle (la prise en charge actuelle incluant, en fonction des besoins, à la fois une rééducation psychomotrice, cognitive, orthophonique, comportementale, mais aussi des traitements médicamenteux contre les troubles du sommeil, les crises épileptiques, voire des tranquilisants).
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’hyperthermie sera induite en plaçant l’animal proche d’une source de chaleur (temps estimé maximum 35 minutes) pour élever sa température corprorelle jusqu’à un seuil maximum tolérable. La température de ces animaux sera suivie tout au long du test et le test sera arrêté dès l’atteinte du seuil ou tout signe decrise fébrile. Dans le cadre de procédures modélisant la crise fébrile du nourrisson, ce test ne sera réalisé qu’une fois. Dans le cadre de modèles de syndromes génétiques, ce test pourra être réalisé 2 à 4 fois en veillant à la bonne récupération des animaux entre chaque session. Dans les modèles de syndromes complexes, des tests comportementaux pourront être envisagés pour évaluer les potentiels déficits moteurs (durée de quelques minutes à maximum 40 minutes, fréquence maximum 1 fois par semaine). Des prélèvements sanguins (en cours d’étude : prélèvements sub-mandibulaires, 1 fois/semaine maximum, durée du prélèvement : quelques secondes) peuvent également être envisagés pour compléter les données in vivo par des données biochimiques. Concernant l’administration des candidats traitements, les administrations par bolus rapide (voies orale, intraveineuse, sous-cutanée, intra-péritonéale, intramusculaire, intracranienne) durent quelques secondes; l’administration par perfusion lente (intraveineuse) peut durer quelques minutes. Les administrations peuvent être uniques ou répétées pendant plusieurs jours, en fonction des spécificités du candidat traitement. Les administrations seront réalisées selon les bonnes pratiques vétérinaires.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le protocole décrit dans ce projet peut conduire à l’apparition de convulsions. Dès l’observation de tout signe de convulsion, l’animal est retiré de la source de chaleur pour stopper la crise et tout le nécessaire sera mis en œuvre pour faire revenir la température corporelle de l’animal à sa normale. Bien qu’inattendue, l’apparition de crise tonique demeure possible. Dans ce cas, l’animal sera euthanasié. De par notre expérience, il n’est pas prévu de rejet par la mère suite aux administrations des animaux non-sevrés. Les principaux effets indésirables relatifs aux administrations de candidats médicaments sont une potentielle hypothermie et des effets sédatifs. Ils seront monitorés au cours de l’étude. Dans le cas de modèles de syndromes complexes, les animaux seront surveillés pour déterminer s’ils présentent des fonctions motrices altérées. L’évaluation de l’activité locomotrice n’induit pas de douleur et reste un test peu stressant pour les souris (stress principalement lié à la nouveauté ; dans le cas de l’évaluation de la coordination motrice, la hauteur du dispositif est suffisamment basse pour éviter toute blessure en cas de chute).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux auront été soumis à une hyperthermie susceptible d’induire des convulsions. Ces procédures ne sont pas compatibles avec un maintien en vie dans de bonnes conditions de santé.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre du développement pharmaceutique, ce projet fait suite à l’évaluation de nouveaux candidats médicaments sur des modèles in silico et ex-vivo, exemple de modèles de cultures primaires de neurones ou de tranches cérébrales. Ces modèles sont utilisés afin de sélectionner les meilleurs candidats médicaments et donc limiter le nombre d’animaux utilisés. Néanmoins, l’efficacité de nouveaux traitements doit également être démontrée sur des modèles plus complexes (crises induites par hyperthermie et modèles animaux de syndromes génétiques) permettant ainsi l’observation des effets de substances pharmacologiques sur le comportement des animaux.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux utilisé pour chaque étude a été optimisé de façon à obtenir des données suffisantes pour interpréter les résultats de façon correcte, évitant ainsi une répétition des études. Dans la procédure 2 (tests de candidats médicaments), le nombre d’animaux utilisés pour chaque étude sera optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet et la comparaison par rapport à un groupe contrôle négatif et éventuellement par rapport à un contrôle positif (substance de référence ou de comparaison). Les tests statistiques seront adaptés en fonction de la normalité des données obtenues. Pour les données quantitatives (e.g. température) il est prévu d’appliquer des tests paramétriques (e.g. : Student, ANOVA…) ou non-paramétrique (Mann-Whitney) et pour les données qualitatives (fréquence de réponse), le test exact de Fisher sera utilisé. Aussi, lorsque celà est possible, des prélèvements sanguins intermédiaires (autre que terminaux) peuvent être envisagés sur un même animal, permettant ainsi de générer des données sur la cinétique d’action de la molécule testée sans utiliser un plus grand nombre d’animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre du projet, les mesures de raffinement qui s’intègrent dans la règle des 3Rs, vont consister en un suivi des points limites spécifiques à ce projet permettant d’euthanasier précocement tout animal présentant des signes de douleur, de souffrance ou d’angoisse (incluant une surveillance de l’aspect général et un suivi de poids). De plus, les animaux sont suivis par le vétérinaire et fréquemment manipulés par des techniciens formés et attentifs. Il est également mis en place un enrichissement complet dans leur hébergement, sous la forme de litière, objet de nidification, objet à ronger ou à mastiquer, présence de congénères. Prises dans leur ensemble, ces mesures tendent à limiter la variabilité des données. Les procédures décrites ont été optimisées pour limiter la douleur chez l’animal. Dans ce cadre, plusieurs méthodes seront testées pour la mesure de température corporelle (transmission sans contact via puce RFID ou prise de température rectale). Si les mesures par une puce RFID ne sont pas satisfaisantes, une sonde rectale sera utilisée, avec utilisation de vaseline pour limiter la douleur. Les animaux seront retirés de la source chaude dès l’apparition de convulsions ou que le seuil défini de température corporelle est atteint. S’ils doivent être gardés (modèles de syndromes complexes), les animaux seront surveillés et réhydratés avec une injection sous-cutanée ou intrapéritonéale de sérum physiologique à la fin du test. Si l’état des animuax le nécessite, des injections supplémentaires de sérum physiologique peuvent être réalisées si ces derniers ne s’hydratent pas suffisamment. Les animaux seront euthanasiés si ces derniers n’ont pas récupéré après quelques minutes (maximum 1 minute après bain tiède pour l’arrêt des convulsions, maximum 30 minutes pour retrouver un état comportemental normal). Pour les animaux n’ayant pas convulsé, ces derniers pourront être gardés et réhydratés, juste après le test (par accès au biberon ou injection).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les substances anti-épileptiques mises sur le marché ont été découvertes en utilisant des modèles pré-cliniques chez le rongeur. Les études de crises fébriles sont effectuées chez la souris car ce modèle est translationnel et permet l’étude de modèles animaux de syndrome d’origine génétique observés chez l’Homme (e.g. modèles murins présentant une mutation du gène Scn1a pour modéliser le syndrome de Dravet, ou modèle murin présentant une mutation du gène ube3a pour le syndrome d’Angelman…). Les souris sont testés quelques jours après leur naissance jusqu’à 8 semaines. Les crises fébriles sont observées chez le nouveau-né, des souris jeunes sont donc utilisées pour ce type de protocole, comme décrit dans la bibliographie scientifique.