Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-11-20 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-499053)
Une neurotoxine injectée dans le cerveau, une heure d’intervention, puis vingt et un jours d’injections du traitement de référence qui déclenche des mouvements involontaires anormaux : 2 050 rats vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, tous tués et leurs cerveaux prélevés. Les rotations et les stéréotypies ainsi provoquées irritent la peau au frottement de la litière, ce que le porteur compte limiter par une litière en cellulose. Le projet relève d’une activité de service préclinique pour des tiers, et les bénéfices annoncés tiennent en deux phrases, l’identification de « nouveaux outils thérapeutiques ». Les mesures du comportement moteur durent jusqu’à trois heures et se répètent deux à quatre fois, sans qu’aucune précision soit donnée sur leur contenu.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La maladie de Parkinson se définit par un dysfonctionnement du système nerveux. Elle touche un nombre important de personnes dans le monde. L’origine de cette maladie est encore mal comprise et les traitements actuels visant à soulager les symptômes ne sont pas optimaux. Ils permettent l’amélioration des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson mais s’accompagne toutefois d’effets secondaires délétères caractérisés par des mouvements involontaires anormaux chez 90% des patients. Le développement de nouveaux outils thérapeutiques est donc essentiel. Pour identifier de nouvelles approches thérapeutiques, nous proposons la réalisation de modèles rongeur de la maladie de Parkinson qui permettent d’en reproduire les symptômes, afin d’évaluer l’efficacité de nouveaux traitements et de comprendre leurs mécanismes d’action.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les études précliniques permettent d’acquérir les premières connaissances sur le comportement d’un candidat médicament, indispensables avant les essais chez l’homme. Le bénéfice attendu est l’identification de nouveaux outils thérapeutiques.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux vont subir une injection intracérébrale (1 heure), une injection d’un composé utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson (21 jours, durée de l’injection : 30 secondes), une administration de traitement dans le corps (1 à 2 mois/1 min) ou une chirurgie (1 chirurgie/30 min), des prélèvements de sang (1 à 4 fois/5 min) et des mesures du comportement moteur (2 à 4 fois/3 heures).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’injection de neurotoxine peut entraîner une perte de poids. Les mouvements involontaires anormaux induits par les injections répétées de traitement de référence de la maladie de Parkinson provoquent des rotations et des stéréotypies pouvant induire des irritations suite aux frottements sur la litière. Les nuisances possibles pour chaque méthode d’administration sont : Per os : il existe un risque faible de fausse route, ce qui peut entraîner des problèmes respiratoires passagers et un risque faible d’irritation à la suite de gavages répétés. Injections sous-cutané et intrapéritonéale : l’injection peut causer une douleur ou une irritation locale au niveau du site d’injection. Intranasal : elle peut provoquer une irritation des muqueuses nasales de l’animal, entraînant un inconfort temporaire. Intradermique : certains animaux peuvent développer des réactions cutanées locales. L’administration du traitement par injection stéréotaxique ou intrathécale pourra entrainer des douleurs postopératoires qui devraient durer 2 jours en moyenne. La chirurgie entraine également un léger risque d’hémorragie ou d’infection au niveau du site opératoire.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A l’issu de la procédure, les animaux seront mis à mort et les cerveaux prélevés pour des analyses histologiques.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ce projet s’inscrit dans le cadre de notre activité préclinique de service. Ce projet recourt à l’utilisation de rats pour plusieurs raisons éthiques : – L’utilisation d’approches neurobiologiques invasives ne peut être faite chez l’homme ce qui rend ainsi inaccessible l’étude directe des processus de causalité neurobiologique dans notre espèce (sauf pour les études invasives). -Dans le cadre des modèles de maladie neurodégénérative, l’objectif est de proposer un modèle animal présentant toutes les caractéristiques (motrice, cognitive) de ces affections. Aucun modèle in vitro ne permet l’étude de telles fonctions. De ce fait, le recours à l’animal pour étudier les manifestations comportementales de la maladie et les mécanismes impliqués dans ces processus apparait comme nécessaire en vue de découvrir de nouvelles approches thérapeutiques.
2. Réduction
Nos modèles sont générés dans le cadre d’une activité pré-clinique sur des composés thérapeutiques. Une analyse de puissance a été effectuée, permettant de réduire le nombre maximum d’animaux par groupe à 12, pour des résultats statistiques exploitables. Pour chaque animal, un grand nombre de prélèvements post mortem sera réalisé pour maximiser l’utilisation qui peut être faite : les différentes structures cérébrales, la moelle, le liquide céphalorachidien, le sang et les organes. L’utilisation des mâles et des femelles nous permettra de porter une attention particulière au R de réduire dans la règle des 3R.
3. Raffinement
Avant toute manipulation, nous respecterons une période d’acclimatation des animaux de deux semaines. Les animaux seront hébergés en groupes sociaux (2 par cage) et ils bénéficieront d’un enrichissement de leur milieu (tunnel, bâton de bois à ronger). Pour les dyskinésies, nous utiliserons une litière en cellulose peu irritante afin d’éviter d’éventuels irritation aux pattes et à la queue. Le confort de l’animal sera pris en compte à tout moment. Leur surveillance est assurée par un suivi visuel journalier (weekend et jours fériés inclus) et une pesée hebdomadaire. Le constat de signes de souffrance entraine une surveillance accrue, avec enregistrement sous forme de fiche de suivi spécifique avec les soins prodigués (isolement, réchauffement, soins médicamenteux, etc.) et l’évolution des signes. Les chirurgies sont réalisées sous anesthésie avec administration d’un analgésique et d’un anesthésique local permettant de réduire la douleur des animaux. Le lendemain de la chirurgie, les animaux reçoivent une injection d’un analgésique. Un suivi post opératoire spécifique de 3 jours est mis en place. Le bien être est scoré via l’observation de différents critères de bien-être. Des points limites suffisamment précoces sont définis pour éviter des souffrances aux animaux avec la mise en place de mesures pour les soulager comme une réhydratation, des traitements vétérinaires si nécessaire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le rat est un excellent modèle pour les maladies humaines, car son système nerveux est proche de celui de l’homme. Ce modèle a un intérêt pour la compréhension de la pathologie humaine comme pour la mise au point de traitements thérapeutiques. De plus la dégénérescence dopaminergique par l’injection de neurotoxine est bien établie dans notre équipe et les travaux sur le rat sont largement décrits dans les études des maladies neurodégénératives. La maladie de Parkinson apparait préférentiellement à l’âge adulte, les animaux seront donc utilisés à partir de 5 semaines d’âge. En effet à cet âge on peut considérer que le système nerveux central a atteint sa pleine maturité.