Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-05-10 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-559157)
80 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère. Ils reçoivent des injections répétées de deux anticancéreux, le paclitaxel et la vincristine, pour reproduire les neuropathies douloureuses provoquées par la chimiothérapie chez les patients, avec mesure de l’activité nerveuse sous anesthésie. Le porteur décrit des atteintes possibles, perte de poids, baisse d’activité, agressivité et douleur, et reconnaît avoir eu du mal à trouver dans la littérature une description détaillée de ces effets. Il affirme que la réponse aux chimiothérapies ne peut se modéliser ni in vitro ni in silico et qu’aucune alternative ne remplace l’animal, avant un prélèvement terminal de peau et de nerf.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet pilote, notre objectif est de tester deux protocoles actuellement utilisés dans la chimiothérapie chez l’Homme. Les molécules d’intérêts, bien qu’efficaces dans le traitement contre le cancer, sont responsables de l’apparition de neuropathies périphériques particulièrement handicapantes, qui se manifestent chez plus de 68% des patients traités avec un anti-cancéreux. Les troubles neuropathiques perdurent même après l’arrêt du traitement. La neuropathie périphérique induite par chimiothérapie (CIPN : Chemotherapy-induced peripheral neuropathy) se manifeste par une atteinte sensorielle des membres, tels que des douleurs, picotements, engourdissements, sensations de brûlure, sensibilités à la température, etc. et sont globalement similaires d’un agent chimio thérapeutique à l’autre. Malgré la connaissance des mécanismes de toxicité de ces différents traitements, il n’y a, à l’heure actuelle, aucun médicament capable de soigner efficacement et de manière définitive la neuropathie périphérique, les traitements étant majoritairement à but palliatif. Bien que de nombreux modèles rongeurs (souris et rats) aient été développés, l’incohérence des résultats reste un problème. Ainsi, il existe autant de résultats que de protocoles expérimentaux, engendrant une véritable confusion autour de ces modèles. Ici, nous souhaitons mettre en place un modèle fiable et reproductible, qui serait une représentation pré-clinique fidèle des CIPN observés chez l’Homme, en administrant aux rats de molécules couramment utilisées dans la chimiothérapie en hôpital.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une fois validé par analyse statistique, ce modèle nous donnera la possibilité d’envisager différentes approches pharmacologiques et thérapeutiques qui pourraient conduire au traitement des CIPN. La construction de ce modèle est impossible sans l’utilisation d’animaux vivants. L’organisme étant un ensemble complexe, il serait difficile de modéliser la réponse systémique aux chimiothérapies sur des modèles in-vitro ou in-silico. Ainsi, à l’heure actuelle, nous ne sommes pas capables de remplacer l’expérimentation animale par d’autres alternatives pour ce projet.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux de la première procedure (Taxol), auront quatre injections en intrapéritonéale. Ainsi qu’une mesure électromyographique sous anesthésique gazeuse au jour 29. Les animaux de la second procédure (Vincristine), auront cinq injections par voie intraveineuse. Ainsi qu’une mesure électromyographique sous anesthésique gazeuse au jour 18.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour ce modèle, les nuisances possibles sont une baisse du poids, une baisse d’activité, le développement d’une agressivité et/ou de douleur, une inflammation du point d’injection. Cependant, il nous a été très difficile de trouver dans la littérature une description détaillée des effets secondaires qui ont déjà été observés à la suite du traitement par les anticancéreux
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux subissant des prélèvements de peau et de nerf à la fin de leur procédure, ils sont tous euthanasiés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet s’articule autour d’une pathologie nerveuse liée aux effets secondaires d’un traitement anti-cancereux actuellement utilisé en médecine humaine. Les processus mis en jeu dans ce cas ne peuvent être modélisés qu’à travers l’étude de l’animal vivant. Les cultures cellulaires, de même que les modèles in-silico, ne nous fourniraient qu’une réponse limitée et ne pourraient, en l’état actuel des connaissances, remplacer le système complexe qu’est l’organisme vivant. Ainsi même si des études prélimianires sont possibles et faites (selection des molécules, étude de leur mécanisme anti-cancéreux), l’étude présentée dans ce projet ne pourrait être complètement réalisée sans le recours aux animaux.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous envisageons d’utiliser 10 animaux par groupe après analyse une statistique à l’aide d’un logiciel. Chaque molécule sera testée à 1 dose choisie suite à notre revue de la littérature et les résultats seront analysés à l’aide des tests statistiques permettant d’évaluer si les traitements chimiothérapiques testés peuvent induire des neuropathies. Chaque groupe sera composé de 10 animaux. Pour comparaison, nous intègrerons également 20 animaux contrôles qui seront traités avec le véhicule de chaque molécule. Cette expérience sera ensuite répétée une deuxième fois afin de confirmer ou infirmer les résultats de la première session.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux utilisés seront hébergés dans notre animalerie dans des conditions optimales afin de réduire au maximum le stress lié à la captivité et aux expérimentations : nous portons une attention particulière aux conditions d’hébergement afin que les animaux puissent exprimer certains de leurs comportements propres. L’enrichissement du milieu comporte des tunnels en carton pour permettre aux animaux de se cacher et des boules de bois pouvant servir de jeu et de matériel à ronger. Les animaux sont hébergés en groupe sociaux. Le nombre et durée des tests sont réduits et espacés autant que possible. Les animaux font également l’objet d’une surveillance quotidienne, et tout signe de souffrance entraine un signalement à la structure interne du bien-être animal, pour prendre une décision rapide sur le devenir de l’animal (pouvant aller jusqu’à l’interruption des procédures) et pour raffiner notre grille de points limites pour nos futures procédures. Tous les moyens possibles sont utilisés pour améliorer le bien-être des animaux du projet. Afin de réduire la souffrance dans la mesure du possible, par la détermination de points limites prédictifs et de critères d’arrêt permettant d’interrompre les procédures .
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, nous avons pris le parti d’utiliser des rats mâles Sprague- Dawley. Cette souche est une des souches les plus utilisées dans la littérature en ce qui concerne la modélisation de cette pathologie (DOI: 10.1371/journal.pone.0221787). Les études utilisant cette souche semblent les plus robustes et les plus reproductibles. De plus, l’appareillage présent dans les locaux de Neurofit est mieux adapté aux souches de rats. Les animaux que nous utiliserons seront adultes (environ 6-8 semaines soit 250g au moment de la première injection pour les mâles et environ 200g au moment de la première injection soit pour les femelles), les CIPNs observés en clinique touchant en grande majorité les individus adultes. De plus nous souhaitons que les animaux puissent supporter au mieux les traitements entrepris dans ce projet.