Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-12-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-684976)
100 macaques à longue queue vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Ils reçoivent des injections de vecteurs de thérapie génique dans le cerveau ou en intraveineuse, suivies de chirurgies sous anesthésie, d’examens IRM, d’électromyogrammes et de multiples prélèvements de sang et de liquide céphalorachidien. Le porteur indique des risques d’arrêt cardiaque, de fuite de liquide céphalorachidien, d’hématomes et de douleurs postopératoires, et prévoit de tuer tous les animaux pour analyser leurs organes. Il justifie le recours au macaque par la proximité de son cerveau avec celui de l’humain et par le caractère réglementaire de l’étude avant un essai clinique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet notre objectif sera d’évaluer la biodistribution, la tolérance et l’efficacité de thérapies géniques dans le domaine des maladies neurodégénératives. Ces thérapies consisteront en l’injection de gènes dans différentes régions du cerveau variant en fonction de la pathologie d’intérêt (maladie de charcot, Alzheimer, Parkinson, Huntington, Ataxie, etc).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le bénéfice du projet est d’obtenir toutes les données précliniques d’efficacité, de tolérance et de toxicité de l’utilisation d’une thérapie génique fondée sur l’injection intracérébrale ou intraveineuse de vecteurs Adéno- Associés (AAV) sur un modèle animal extrêmement proche de l’être humain afin de pouvoir proposer sur les différentes pathologies d’intérêt, un traitement et sa mise en place, au cours d’un essai clinique chez l’Homme, dans les prochaines années.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Une procédure chirurgicale sous anesthésie générale et analgésie : injection intracérébrale de vecteurs suivi d’une imagerie par résonance magnétique post-opératoire immédiate (durée globale environ (5h)) ou une injection intraveineuse de 45min max – 6 à 8 prélèvements sanguins maximum respectivement pour les études à court et long terme , 5 à 7 prélèvements de Liquide céphalo rachidien (LCR) (durée du geste maximum 30min) respectivement pour les primates participants aux études à court et long terme, sous anesthésie générale et analgésie. – 4 à 6 examens par Imagerie par résonance magnétique (IRM) (environ 2h), sous anesthésie générale respectivement pour les primates participants aux études à court et long terme pour l’injection intracérébrale-3 à 5 électromyogrammes (EMG) (environ 10min) sous anesthésie générale respectivement pour les primates participants aux études à court et long terme Dans ce projet, comme décrit précédemment, une même anesthésie générale permet la réalisation de plusieurs gestes (prise de sang + prélèvements de Liquide céphalo rachidien + IRM + EMG selon les temps d’intérêt de l’étude).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables possibles sont: – Une chirurgie sous anesthésie générale ou une injection intraveineuse avec un risque anesthésique (dépression respiratoire, arrêt cardiaque), un risque de contamination post opératoire et de douleurs post opératoires (pour l’injection intracérébrale) – Plusieurs prélèvements de sang et de liquide cephalo rachidien (LCR) sous anesthésie générale avec un risque de fuite de LCR (maux de tête, vomissements, signes neurologiques) et la formation possible d’hématomes, l’anémie transitoire d’une dizaine de jours -La réalisation d’un electromyogramme qui nécessite d’être fait sous anesthésie générale pour des raisons de contention et de bonne réalisation sur un animal sauvage – stress lié aux Injections intra-musculaire avec contention en cage pour le suivi (anesthésies, analgésiques, immunomodulateurs, antibiotiques) – potentiellement des douleurs post opératoires pour la chirurgie
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin du projet, l’ensemble des animaux sera euthanasié pour permettre les études post-mortem des tissus et des organes et vérifier la distribution du vecteur médicament dans les organes afin d’évaluer l’efficacité thérapeutique et la tolérance de cette approche.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études in vitro pour valider la cible thérapeutique sont effectuées en amont de ce projet afin de valider l’utilisation de notre cible thérapeutique dans les modèles murins de la pathologie. Enfin, notre stratégie thérapeutique et la fonctionnalité de nos vecteurs ont été réalisées chez la souris en amont de ce projet. L’objectif de ce projet ne permet pas d’envisager de méthode évitant ou remplaçant l’utilisation des animaux. En effet, le développement de cette approche thérapeutique chez l’Homme nécessite une étude d’efficacité, de toxicité, sur un modèle ayant un système nerveux plus développé que le rongeur et le plus pertinent pour reproduire ce qui se passera chez l’Humain, est le primate non humain. Ces étapes sont réglementaires et requises par l’Agence francaise du médicament pour toute demande d’autorisation pour la réalisation d’étude clinique (chez l’homme).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il y a 100 animaux maximum sur ce projet, correspondant au minimum requis pour la validation de l’efficacité des différentes approches avec des lots d’animaux allant de 2 pour une étude d’évaluation de diffusion et d’expression à 12 pour une étude de toxicité. Le temps de l’étude (suivi longitudinal) peut varier entre 6 semaines et 6 mois post injection. L’étude statistique concernera principalement l’étude histologique et sera réalisée par un anatomopathologiste certifié. Selon le nombre d’animaux inclus par étude cela peut représenter de 10 à 50 projets
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont hébergés en groupe. Un programme d’enrichissement est mis en place pour complexifier l’environnement et permettre l’expression de comportement propres à l’espèces (ex : fourragement, perchoir, échelle, hamac…). Les animaux auront un suivi quotidien par les techniciens du projet, un suivi de poids à chaque anesthésie. L’utilisation d’un analgésique pour les ponctions lombaires et les injections virales, permettra d’éviter au maximum les inconforts. Une observation journalière sera faite tout au long du projet. A la moindre anomalie détectée, un avis vétérinaire sera demandé et un traitement mis en place si nécessaire. Si un animal ne présente pas d’amélioration suite à une prise en charge vétérinaire, il sera euthanasié (avec avis vétérinaire) après avoir été anesthésié. Les procédures utilisées sont adaptées pour éviter tout inconfort de l’animal, elles sont réalisées par du personnel formé et expérimenté́. Enfin, les étapes du suivi sont prévues pour optimiser le nombre d’anesthésies en regroupant les procédures (prise de sang (volume adapté à la taille des animaux et conforme aux recommandations en termes de Bien-être animal), ponction lombaire, imagerie par résonance magnétique et Electromyogramme (EMG) si besoin en fonction des étapes du suivi) au sein de la même anesthésie générale. Les prélèvements, les examens type EMG ne sont réalisés que lorsqu’ils sont nécessaires au suivi planifié, il se peut que certaines études contractualisées avec nos collaborateurs demandent moins de prise de sang ou ne nécessitent pas la réalisation d’EMG, il y aura alors moins d’actes pratiqués sur les animaux que le schéma maximal décrit ici
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans les maladies que nous ciblons, il existe un modèle murin de la maladie, utilisé dans une première étape, déjà réalisée et ayant permis de confirmer la preuve de concept de la thérapie. Cependant pour une étude de toxicologie règlementaire, une deuxième espèce animale de grande taille est requise. Les organes du macaque en particulier le cerveau, se rapprochent le plus du cerveau Humain en termes de structure anatomique et connectivité fonctionnelle. L’administration du vecteur médicament dans un cerveau proche du cerveau humain permet de définir au mieux les paramètres (volume de vecteur à injecter, vitesse d’injection etc) du protocole qui sera réalisé chez l’Homme. L’injection de vecteurs adeno associés chez le macaque est le seul moyen d’évaluer au mieux la faisabilité, l’efficacité et la tolérance pour l’Homme d’une telle approche thérapeutique réalisée préalablement chez les rongeurs. Les animaux utilisés sont des macaques adultes (1-15 ans) (2 à 10 Kg) ayant un cerveau complètement développé́ compte tenu des patients ciblés par nos approches